,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14 Monday,#,血脂管理新选择,-PCSK-9,抑制剂,浙江大学医学院,附属杭州市第一人民医院心内科,叶显华,血脂管理新选择 -PCSK-9抑制剂浙江大学医学,1,2014,美国国家脂质学会（,NLA,）,血脂异常管理建议,强调以致动脉粥样硬化性胆固醇（非,HDL-C,与,LDL-C,）为主要干预靶点，专家组认为非,HDL-C,比,LDL-C,更适于作为主要干预目标，故优先推荐,继续强调以改善生活方式为基石、以,他汀类药物,为主要手段的综合干预策略,根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（,ASCVD,）风险确定干预强度,2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议强调以,2,2014,美国国家脂质学会（,NLA,）,血脂异常管理建议,降胆固醇治疗目标值,危险分层,治疗目标值,考虑药物治疗,非,HDL-C,（,LDL-C,）,mg/dL,低危,130,（,100,）,190,（,160,）,中危,130,（,100,）,160,（,130,）,高危,130,（,100,）,130,（,100,）,极高危,100,（,70,）,100,（,70,）,对于,ASCVD,或糖尿病患者，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如何，应立即使用中等或高强度他汀治疗,2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议降胆固醇,3,但是，他汀治疗不能满足临床需求,尽管他汀是当前预防心血管事件最有效的治疗药物，但不能完全满足临床需求。部分心血管疾病高危患者已接受最大剂量他汀后仍存在较高的心血管疾病风险。,例如，在,PROVE-IT,研究中，强化他汀治疗患者仍有较大的心血管事件残余风险，在,2,年的研究中发生风险达,22.4%,。,另一类剩余生命心血管疾病风险增加则为患有遗传疾病的患者，如家族性高胆固醇血症患者,LDL-C,明显升高，超过,50%,的此类患者在服用最大剂量的最强效他汀后,LDL-C,仍未能达标。,但是，他汀治疗不能满足临床需求尽管他汀是当前预防心血管事件最,4,部分患者不能耐受他汀治疗,此外，尽管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者难以足量服用。,有些则根本难以耐受他汀治疗，有些患者由于副作用（如肌痛和横纹肌溶解）只能接受小剂量他汀治疗。,NLA,的一项调查发现，约,12%,的患者会中止他汀治疗，其中,62%,的患者是由于副作用的原因。,部分患者不能耐受他汀治疗此外，尽管他汀的一般耐受性良好，但其,5,除了他汀，降低,LDL-C,减少心血管事件，还有其他选择,吗,？,LDL-C,TRL:CM&VLDL,HDL-C,除了他汀,我还怕谁？,除了他汀，降低LDL-C减少心血管事件，还有其他选择吗？LD,IMPROVE-IT:,研究设计,ACS,后稳定状态,10,天的患者,LDL-C,125mg/dL,（或之前使用他汀治疗,100mg/dL,）,ASA+,标准治疗,双盲,N=18,000,辛伐他汀,40mg,依折麦,布,/,辛,伐他,汀,10/40mg,随访 第,30,天及每,4,个月,时,间：直至,5250,个事件（平均随访,7,年，共,9,年）,主要终点：心血管死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、血运重建（随机后,30,天）或卒中,IMPROVE-IT:研究设计ACS后稳定状态10天的患者,7,HR,Simva*,EZ/Simva*,p-value,All-cause,death,CVD,CHD,MI,Stroke,Ischemic,stroke,Cor,revasc,30d,UA,CVD/MI/stroke,0.99,1.00,0.96,0.87,0.86,0.79,0.95,1.06,0.90,15.3,6.8,5.8,14.8,4.8,4.1,23.4,1.9,22.2,15.4,6.9,5.7,13.1,4.2,3.4,21.8,2.1,20.4,0.782,0.997,0.499,0.002,0.052,0.008,0.107,0.618,0.003,Ezetimibe/Simva,Better,Simva,Better,Individual,Cardiovascular,Endpoints,and,CVD/MI/Stroke,0.6,1.0,1.4,*7-year,event,rates,(%),HRSimva*EZ/Simva*p-valueAl,8,胆固醇酯转运蛋白（,CETP),抑制剂,前蛋白转化酶枯草溶菌素,9,（,PCSK-9,）抑制剂,新型靶点药物研究带来曙光,胆固醇酯转运蛋白（CETP)抑制剂新型靶点药物研究带来曙光,血脂管理新选择PCSK9抑制剂课件,10,研究背景：,随机,双盲试验，研究分为三期，在全球近,540,个心脏中心开展，共纳入,12,000,多名高危严重的心血管,患者，旨在研究,CETP,抑制剂,Evacetrapib,对心血管事件的,影响,ACCELERATE,大型调查研究试验胆固醇酯转移蛋白抑制剂再遇滑铁卢,Evacetrapib,：礼来公司研发的,胆固醇酯转移蛋白抑制剂,(CETP),，,2015,年,10,月份宣布提前终止对这种新药的研发，在,2016,年,ACC,上公布了该研究的具体情况,研究结果,CETP:,胆固醇酯转移蛋白抑制剂；,HDL:,高密度脂蛋白；,LDL:,低密度脂蛋白,LDL,水平,0,-50,-30,0,20,-20,4,8,12,16,20,24,28,32,-40,10,-10,平均差异,=37%,Evacetrapib,安慰剂,平均,LDL-C=55 mg/dL,平均,LDL-C=84 mg/dL,LDL-C,变化百分比,(%),月,HDL,水平,-25,25,75,125,175,0,4,8,12,16,20,24,28,32,平均,HDL-C=104 mg/dL,平均差异,=130%,平均,HDL-C=46 mg/dL,Evacetrapib,安慰剂,HDL-C,变化百分比,(%),月,事件发生率,0,0,5,15,20,10,4,8,12,16,20,24,28,36,HR=1.01,95%CI,0.91-1.12,P=0.85,Evacetrapib,774,例事件,(12.8%),安慰剂,768,例事件,(12.7%),累积事件发生率,(%),月,CETP,抑制剂,Evacetrapib,升高,HDL,的同时降低了,LDL,，但并未影响主要终点的发生率，所以试验被提前终止,主要终点,：心血管死亡、心梗、卒中、冠脉血运重建或心绞痛住院复合事件，试验原本预计持续到,1670,例患者发生主要终点及,700,例心血管死亡、心梗或卒中，至少随访,1.5,年。,Evacetrapib,组,N=6046,安慰剂,N=6046,12092,例血管高危患者，,30,天至,365,天内发生,ACS,、外周动脉疾病、糖尿病伴发冠心病或脑血管病,R,Nicholls SJ,et al.Impact of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Evacetrapib on Cardiovascular Events:Results of the ACCELERATE trial.Abstracts 404-08.2016 ACC.,研究背景：随机双盲试验，研究分为三期，在全球近540个心脏中,11,血脂管理新选择PCSK9抑制剂课件,12,血脂管理新选择PCSK9抑制剂课件,13,使用单克隆抗,体抑,制,PCSK-9,使用单克隆抗体抑制PCSK-9,14,15,PCSK9 and LDL-R,Brautbar,A.&Ballantyne,C.M.Nat.Rev.Cardiol.8,253265(2011),PCSK9 inhibitor,15PCSK9 and LDL-R Brautbar,A.,15,正在研发中的,PCSK-9,抑制剂,正在研发中的PCSK-9抑制剂,16,5,年后降脂药物市场分析,5年后降脂药物市场分析,17,已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者,使用,PCSK9,抑制剂,显,著降低,LDL-C,a.Mckenney,JM,et al.J Am Coll Cardiol,2012,59:2344-2352.,b.Ballantyne,CM,et al.J Am Coll Cardiol,2014,63:A1374.,c.Giugliano,RP,et al.Lancet,2012,380:2007-2017.,已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者使用PCSK9抑制剂显著降,18,单用,PCSK9,抑制剂的调脂疗效,Koren MJ,et al.Lancet,2012,380:1995-2006.,单用PCSK9抑制剂的调脂疗效Koren MJ,et al,19,ODYSSEY Outcomes,试验,：,Alirocumab,降低血脂和心血管事件的有效性和安全性,研究设计,NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031,ODYSSEY Outcomes试验：Alirocumab降,20,ODYSSEY Outcomes,试验,：不良事件,NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031,ODYSSEY Outcomes试验：不良事件NEJM,M,21,ODYSSEY Outcomes,试验,：降低,LDL-C,NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031,ODYSSEY Outcomes试验：降低LDL-CNEJM,22,ODYSSEY,Outcomes,试验：心血管死亡,NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031,ODYSSEY Outcomes试验：心血管死亡NEJM,23,OSLER,试验：,Evolocumab,降低血脂和心血管事件的有效性和安全性,研,究设计：,以,2:1,比例,接受,evolocumab,(140 mg,Q2W,or 420 mg,QM),加上标准治疗或单用标准治疗,随访病人中位数,11.1,个月，评价血脂水平、安全性和,心血管事件,包括死亡、,MI,、不稳定心绞痛、冠心病住院、卒中、,TIA,、心衰,NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858,OSLER试验：Evolocumab降低血脂和心血管事件的有,24,OSLER,试,验：,LDL-C,水平,LDL,Cholesterol,(mg/dl),140,100,120,80,60,40,20,0,Base-,line,4,12,24,36,48,Weeks,No.,at,Risk,Standard,therapy,Evolocumab,Absolute,reduction,(mg/dl),Percentage,reduction,P,value,394,864,60.4,45.3,0.001,1388,2871,73.4,60.9,0.001,1376,2828,70.4,58.8,0.001,402,841,72.7,54.0,0.001,1219,2508,70.5,58.4,0.001,1489,2976,Standard,therapy,Evolocumab,NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858,OSLER试验：LDL-C 水平LDL Cholestero,25,OSLER,试验：累计心血管事件发生率,NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858,OSLER试验：累计心血管事件发生率NEJM,March,26,GAUSS-3,研究：观察两种他汀选择策略依折麦布与,PCSK9,抑制剂的治疗结