,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,干细胞移植治疗急性心肌梗死 问题与现状,1,干细胞移植治疗急性心肌梗死,概述,移植的途径与方法,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,问题与争鸣,辽宁省人民医院,2,概述辽宁省人民医院2,概述,辽宁省人民医院,3,辽宁省人民医院3,急性心肌梗死（AMI）是严重威胁人类健康的心血管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低，预后差。,AMI目前治疗手段包括药物、冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路手术(CABG等;但上述手段均难以从根本上恢复心肌细胞数量，改善心脏舒缩功能。,概述,寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题,辽宁省人民医院,4,急性心肌梗死（AMI）是严重威胁人类健康的心血管疾病，AMI,概述,干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，是存在于胚胎和成体中的一类特殊细胞,它能长期地自我更新,在特定的条件下具有分化形成多种终末细胞的能力,不同来源的干细胞分化潜能各异。,辽宁省人民医院,5,概述干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，是存在于胚胎,AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，预示它们可能参与心肌梗死的自然修复过程。,干细胞移植技术可能成为治疗,心肌缺血坏死的有效措施。,概述,干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径。,辽宁省人民医院,6,AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，预示它们可能参与心,1994,Science报道了心房肿瘤细胞株来源心肌细胞移植治疗心肌梗死动物实验,2001,Nature发表了首次细胞移植临床应用报告,Orlic D,Kajstura J,Chimentis,et al.Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium.Nature.2001 Apr 5;410(6829):701-5.,2004,心脏干细胞移植中的第一个临床随机试验,Mathur A,Martin JF,et al.,Stem cells and repair of the heart.Lancet.2004 Jul 10-16;364(9429):183-92.Review,.,概述,辽宁省人民医院,7,1994Science报道了心房肿瘤细胞株来源心肌细胞移植治,干细胞的来源与种类,胚胎：,胚胎干细胞（embryotic stem cells，ESCs）,脐带血：,单个核细胞，血管内皮祖细胞,，间充质干细胞,骨髓：,骨髓单个核细胞（BM-MNCs），,骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）,外周血：,外周血单个核细胞，血管内皮祖细胞,（Endothelial Progenitor Cells，EPCs）,，间充质干细胞,肌肉组织骨骼肌，心肌等：,骨骼肌成肌细胞（Skeletal Myoblast），神经干细胞,脂肪组织：,脂肪干细胞,神经组织：,神经干细胞,概述,辽宁省人民医院,8,干细胞的来源与种类胚胎：胚胎干细胞（embryotic s,干细胞移植改善心脏功能的可能机制,分泌促血管生成因子促进心肌血管网络重建,分化生成新生的心肌细胞并担负一定舒缩功能,通过旁分泌途径促进心脏侧支循环的建立和有效的血液灌注,抑制心肌细胞凋亡,概述,辽宁省人民医院,9,干细胞移植改善心脏功能的可能机制 分泌促血管生成因子促进心肌,在心梗后的起初48小时内为损伤修复前期，此时植入心脏的干细胞很可能仅参与到炎症 反应之中，而不参与形成心肌和血管；,梗死3-7天左右在坏死心肌周边才有大量粘附分子、趋化因子和细胞基质因子，这是干细胞归巢的必要条件；此时周边还出现丰富的“mother vessel”毛血管网，有利于干细胞归巢到坏死组织；,血管内皮生长因子在心梗7天后到达顶峰,至28天后一个完整的具有肌性细胞的血管形成，不利于干,细胞从血管中移出；,现有资料表明最佳时机在AMI后约1-2周较好,概述,移植时机的选择,辽宁省人民医院,10,现有资料表明最佳时机在AMI后约1-2周较好概述辽宁省人民,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,11,辽宁省人民医院11,“全身给药”的方法，靶向性差，干细胞不能有效定植在缺血心肌部位，临床应用价值有限,冠脉内移植,静脉移植,目前临床移植中最常用的方法，不适合,体积较大的细胞,，,干细胞需穿越血管壁分布到心肌组织,心外膜移植,细胞注射到心肌梗死的边缘区和/或瘢痕区，定位性较好。有创性操作。,心内膜移植,心肌电机械描记确定缺血部位，携带注射针的导管，将干细胞注射到心肌内。,冠状静脉移植,血管内超声导引的导管辅助下，由冠状静脉将干细胞注射入心肌内,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,12,“全身给药”的方法，靶向性差，干细胞不能有效定植在缺血心肌部,开胸直接心肌注射法,Christof 等在6名心梗患者行心脏旁路移植术时将平均1.510,6,ACC,+,骨髓干细胞注射到梗死区域，随访16月发现,梗死区新生血管密度增加,心功能改善，患者运动耐力提高。,Hamano等报道5例患严重缺血性心脏病的患者接受自身骨髓干细胞注射到心肌缺血部位后3例冠状动脉血流明显改善，严重的胸痛消失。,移植的途径与方法,该方法创伤大、风险高，适用于行心脏旁路移植术的病人，不宜单独使用,辽宁省人民医院,13,开胸直接心肌注射法Christof 等在6名心梗患者行心脏,经导管介入移植术,经冠状动脉的方法：,穿刺骨髓或分离外周血，获取干细胞。,经导管冠状动脉内回输。,经导管心内膜的方法：,穿刺骨髓，获取干细胞。,经NOGA导管标测心内膜后，在心内膜下注射（现用于治疗缺血性心力衰竭）。,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,14,经导管介入移植术经冠状动脉的方法：移植的途径与方法辽宁省人民,经导管介入途径移植术,2001年Strauer等开创了首例人类骨髓干细胞移植心肌重建术，对一例急性心肌梗死病人经冠状动脉进行自体骨髓干细胞移植,移植10周后发现左心室周径缩小，射血分数、心脏指数、心输出量均升高，运动时左室舒张末期容积及左室充盈压均下降。,1年后Strauer等用同样的方法治疗10例急性心肌梗死患者，随访3个月再次证实上述结论。,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,15,经导管介入途径移植术2001年Strauer等开创了首例人类,移植的途径与方法,辽宁省人民医院,16,移植的途径与方法辽宁省人民医院16,经静脉途径,优点,简单易行，节省费用，患者容易接受。,缺点,回输干细胞全身弥散到其它器官，导致心肌内干,细胞浓度下降，和干细胞归巢减少；,骨骼肌、心肌细胞类的大细胞可能在其他器官的,脉管系统形成微血栓。,移植的途径与方法,A Double-Blind,Randomized,Placebo Controlled Clinical Trial of Allogeneic Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Patients with Acute Myocardial Infarction N=60 pts,intravenous,Joshua M.Hare ACC 2007,辽宁省人民医院,17,经静脉途径优点移植的途径与方法A Double-Blind,原位移植,方法：采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF等）动员骨髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心肌组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植”的移植技术。,移植的途径与方法,The use of biomaterials for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents.,JACC,2006 September 5,FIRSTLINE-AMI,Circulation.2005,11，Ince H(Germany),辽宁省人民医院,18,原位移植方法：采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,19,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,TOPCARE-AMI,：2004，J Am Coll Cardiol,Birgit Assmus,骨髓来源(n=9),20 AMI,外周血来源祖细胞(n=11),4 个月：LVEF 51.6%60.1%,P=0.003;,ESV,56.1ml 42.2ml,P=0.01;,结 论：骨髓来源的BMC组和外周血来源的BMC组,上述可测量的参数之间并没有差异。,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,20,TOPCARE-AMI：2004，J Am Coll Ca,MAGIC,：2004 Lancet,Kang HJ,PBSCs移植；,随机入选 27例 AMI：PBSCs移植组 (n=10),G-CSF 动员组(n=10),对照组 (n=7)；,6 个月随访：(PBSCs移植),运动耐力：450 s 578 s,p=0.004,灌注缺损：11.6%5.3%,p=0.020,LVEF:48.7%55.1%,p=0.005；,支架内再狭窄?,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,21,MAGIC：2004 Lancet,K,BOOST test,：2004 Lancet,Wollert KC,心脏干细胞移植中的第一个随机试验,60 例ST抬高的AMI,患者，,BMS 组(n=30),对照组 (n=30)；,6 个月随访：LVEF,对照组：0.7%,BMS 组：6.7%(P=0.0026,),干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,22,BOOST test：2004 Lancet,Wo,REPARIAMI test:,（AHA2005）,：Volker Schachinger（Germany）,随机，双盲，多中心试验；,17个中心 204例 AMI,：,祖细胞组，对照组；,4个月随访 EF 改善和临床事件：,组别,所有患者,EF49%,治疗 5day患者,干细胞组,5.5,7.5,4.0,4.5,7.0,对照组,3,2.5,3.7,3.9,1.9,P,0.014,0.002,0.81,0.62,0.004,死亡,再次AMI,CHF,住院,再血管化,2,0,0,19,2,5,2,28,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,23,REPARIAMI test:（AHA2005）：Volk,FIRSTLINE-AMI:,(Circulation.2005,11)，Ince H(Germany),55 ST,段抬高的AMI：,G-CSF,动员组,(N=25),，,对照组,(N=20),；,4,个月随访（,G-CSF,组相比对照组）,:,多巴酚丁胺应激,WMSI,:,1.35 (P0.001),静息,WMSI,：,1.41 (P0.001),LVED,内径：,55mm(P0.002),EF:54%(P0.001).,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,辽宁省人民医院,24,FIRSTLINE-AMI:(Circulati,Lancet,2006:,(,Stefan.Janssens,，比利时)：,一项随机、双盲、安慰剂对照研究,67,例,AMI,患者：,BMSC 组(n=33),安慰剂组(n=34)；,4 个月随访：LVEF 改变：,对照组 BMSC组,46.9%49.1%,48.5%51.8%,(p=0.