单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,以洛伐他汀盐为主要活性成分的云南红曲的中试及标准化,1,以洛伐他汀盐为主要活性成分的云南红曲的中试及标准化1,项目的背景,心脑血管疾病是当今严重危害人类生命健康的疾病之一。该类疾病是因血脂异常、动脉粥样硬化所致，血脂的调节是防治心脑疾病的重要因素。,目前临床上应用药物：他汀类、贝特类、胆汁酸螯合剂和烟酸类。其中他汀类药物因其效果好、耐受性好、安全可靠、副作用低、能长期服用等特点，应用最为广泛。,“云南红曲”的有效成份“红曲他汀（洛伐他汀盐）”，活性高于上市药物“洛伐他汀”。,（本公司专利）,2,项目的背景心脑血管疾病是当今严重危害人类生命健康的疾病之一。,我方独立开发的生产菌种与发酵和后处理工艺生产出的“云南红曲”，药理试验表明不但具有调节血脂功能，还有保护心脑血管、稳定动脉粥样斑块等作用。,红曲法定标准较为滞后，以我方专利为基础的红曲标准化研究，将促进法定标准的完善，也有利于公司产品的竞争。,3,我方独立开发的生产菌种与发酵和后处理工艺生产出的“云南红曲”,4,4,5,5,红曲的国内研究应用进展,红曲霉的应用在中国己有一千多年的历史，过去主要作为食品添加剂。,医用记载：,本草纲目,“,红曲气温味甘，无毒。主治消食活血、健脾燥胃，治赤白痢，下水谷。”,以红曲为主要成分的药物已上市，如北大维信“血脂康胶囊”；成都地奥和云南永安制药的“脂必妥片”。年销售近,6,亿人民币。以红曲为原料的保健品有多家，年销售约,2,亿人民币。,6,红曲的国内研究应用进展红曲霉的应用在中国己有一千多年的历史，,红曲的国外研究应用进展,1979,年，日本学者远藤章从红曲霉中分离出胆固醇生物合成过程中,HMG-CoA,还原酶的抑制剂洛伐他汀。,1987,年美国,FDA,批准洛伐他汀上市，因疗效好而获得广泛应用。之后，又有,8,种上市，形成,400,亿美元市场。,据,2019,年美国春季医药、保健品原料会的统计，美国年需求红曲量大于,1000,吨。,“血脂康胶囊”已在美国进行,期临床试验，有可能成为我国第一个为国际认可的中药。,7,红曲的国外研究应用进展1979年，日本学者远藤章从红曲霉中分,项目研究内容,强化次生代谢途径，利用对关键酶活性的控制、培养基优化、细胞调节因子的选择等技术，使发酵生产水平得到提高。,运用过程工程“三传一反”原理，对发酵过程进行放大研究，达到年产,20,吨“云南红曲”。,采用不同含量（总洛伐他汀量）及不同比例（两种洛伐他汀比例）的红曲，按照新药研究的指导原则进行动物试验,以初步确定红曲中两种分子构型洛伐他汀的比例与其疗效、安全性之间的关系。,进行红曲标准化研究，完成红曲标准的研究修订，标准草案经省药检所复核后，向国家申报。,8,项目研究内容强化次生代谢途径，利用对关键酶活性的控制、培养基,项目主要创新点,根据代谢工程原理，初步确定了红曲中有效成分他汀类化合物合成过程中的关键酶，通过培养基优化，细胞调节因子的选择，使红曲发酵水平大于,35mg,他汀,/g,红曲（为文献报道的最高值）,在技术上具有原创性。,9,项目主要创新点 根据代谢工程原理，初步确定了红曲中有效成分他,对创新技术进行产业化开发，运用过程工程“三传一反”原理，对“云南红曲”发酵过程进行放大研究，初步确定了中试放大生产的工艺。,通过后处理工艺可制备高含量他汀盐的红曲，进行标准化研究。促进红曲的中药现代化研究。,10,对创新技术进行产业化开发，运用过程工程“三传一反”原理，对“,项目关键技术,本项目采用筛选出的特有红曲霉菌种。,通过试验与代谢工程分析理论相结合，初步确定了红曲中有效成分他汀类化合物合成过程中的关键酶，并实现对关键酶的人工调控。,运用过程工程“三传一反”原理，对小试工艺进行放大。,通过改变后处理工艺条件获得酸式洛伐他汀盐含量比例不同的红曲；并进行进行药效学和急性毒性试验，确定红曲中两种分子构型洛伐他汀的比例与其疗效、安全性之间的关系。,修订红曲中他汀类物质含量测定方法。,11,项目关键技术 本项目采用筛选出的特有红曲霉菌种。11,技术路线,云南红曲是采用菌种培养技术、固态发酵工艺及后处理工艺而制成的。生产工艺过程包括：,菌种制备：菌种冻干管,-,菌种活化,-,斜面培养,-,液体菌种,发酵培养：培养基配制,-,灭菌,-,接种,-,发酵培养,下游加工：真空微波干燥,-,两级粉碎,-,混合,-,真空包装,12,技术路线云南红曲是采用菌种培养技术、固态发酵工艺及后处理工艺,项目实施达到的技术与性能指标,发酵水平：,小试试验以他汀类物质含量计算，发酵产物（干品）他汀类物质,35mg/g,以上，酸式洛伐他汀盐含量比例大于总他汀,85%,；,中试生产：,20,吨,/,年规模稳定生产，他汀类物质,22mg/g,以上，酸式洛伐他汀盐含量比例大于总他汀,85%,；,产品质量：,云南省中药材标准（,2019,年版）：红曲（云,YCBZ0020-2019,）。,标准化研究：,完成红曲标准修订草案，标准草案经省药检验所复核合格，向国家有关部门提出申请。,13,项目实施达到的技术与性能指标 发酵水平：小试试验以他汀类物质,色素红曲与功能红曲发酵工艺比较,传统色素红曲发酵工艺具有高温、高酸度、培养基成分简单、周期短的特点，使得发酵过程中其他杂菌难以大量繁殖，故色素红曲的发酵过程较易控制，产品质量相对稳定。,功能红曲的发酵难度较大：物料接近中性，有效成分他汀类物质的累积发酵温度应较低（小于,28,），培养基成分复杂，营养成分丰富、发酵周期长，这些特点决定了功能红曲的生产必须严格执行无菌操作规程；在发酵过程中要严格控制温度及湿度的均匀度。,14,色素红曲与功能红曲发酵工艺比较传统色素红曲发酵工艺具有高温、,前期工作基础,合格的菌种,特有发酵工艺及后处理工艺,红曲的标准化（基于专利）,市场定位,15,前期工作基础 合格的菌种15,红曲菌种,权威机构鉴定（中国科学院微生物研究所国家菌种保藏中心）,中国药典,规定红曲药材及饮片制备菌种,国家规定保健食品用红曲的制备菌种,完成菌种毒力试验、菌种不含耐药因子试验（保健品原料新规定）,经检验本菌种发酵产物不含桔霉素,16,红曲菌种权威机构鉴定（中国科学院微生物研究所国家菌种保藏中心,特有发酵工艺及后处理工艺,发酵工艺,发酵水平高、易于放大。,后处理工艺,可生产洛伐他汀盐为主要活性组分的红曲。,17,特有发酵工艺及后处理工艺发酵工艺17,红曲原料的标准化,我方提出的云南省（红曲）药材标准为最完善的法定红曲药材标准。,（云,YCBZ 0020-2019,）,18,红曲原料的标准化 我方提出的云南省（红曲）药材标准为最,“云南红曲”的知识产权保护,名称,申请号,备注,预防和治疗高血脂症的保健品,031177050.0,已颁发专利证书,以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂,03135632.X,已颁发专利证书,一种红曲提取物及其制剂,201910011056.8,已通过一审,脂必妥胶囊质量控制方法,申请中,19,“云南红曲”的知识产权保护名称申请号备注预防和治疗高血脂症的,市场定位,云南红曲是中药、保健品的原料！,20,市场定位20,潜在市场,新研制的药品：,2019,年以来申报的血脂康、脂必妥系列药物制剂达,100,多个。,新批准保健品：,2019,年以来批准的含红曲保健品为,27,个。,北美年需求红曲量大于,1000,吨。,21,潜在市场新研制的药品：2019年以来申报的血脂康、脂必妥系列,市场营销策略,大力推进基于自主知识产权红曲标准的建立，向国内用户大力宣传，争取更大市场份额。,积极参与红曲终端产品的生产、销售，协助客户做好终端市场宣传工作。,通过网络、专业学术会议、专业原料展会等形式对产品进行宣传，以争取新客户。,加强对外联络，通过与外贸经销商共建销售网络，建立长期紧密利益共同体。,22,市场营销策略大力推进基于自主知识产权红曲标准的建立，向国内用,项目进度（三个阶段）,第一阶段：,2019,年,8,月,2019,年,2,月。,（,1,）完善红曲菌种保存，进行培养基及操作参数的优化；,（,2,）进行扩大规模试验（,200,公斤,/,月），确定放大方案。,（,3,）制备用于药效、药理试验的的红曲样品，制定试验方案。,（,4,）探索以洛伐他汀为内标的酸式洛伐他汀的测定方法。,23,项目进度（三个阶段）第一阶段：2019年8月2019年2,第二阶段：,2019,年,3,月,2019,年,8,月。,（,1,）确定菌种保存、活化标准工艺，实现发酵工艺动态调控；,（,2,）实现扩大规模（,10,吨,/,年）稳定生产，确定中试生产线改造方案。,（,3,）进行药效学初步试验。,（,4,）确定含量及鉴别的方法，按,中国药典,规定进行研究。,24,第二阶段：2019年3月2019年8月。24,第三阶段：,2019,年,9,月,2009,年,7,月。,（,1,）完成,20,吨,/,年红曲生产线改造，实现稳定连续生产。,（,2,）获得生产红曲的卫生许可证。,（,3,）完成红曲标准修订草案，向药监局提出申请。,25,第三阶段：2019年9月2009年7月。25,经济效益分析,预计在该项目完成时（,2009,年）实现年生产和销售功能红曲,6,吨，销售收入,93,万元，并且具有年产,20,吨红曲的能力。,在该项目完成后的,5,年内，云南红曲的生产和销售量将争取达到,50,吨,/,年，实现销售收入,775,万元,/,年，利润,300,万元，年上缴利税突破,200,万。,26,经济效益分析 预计在该项目完成时（2009年）实现年,红曲中试及标准化课件,