,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2024/11/14,1,药物性肝病,2023/8/31药物性肝病,2024/11/14,2,概 述,定 义,：药物使用过程中肝脏受药物本身或其代谢产物损害或发生过敏反应所致的医源性疾病,药品,+,保健品,3,万种,6,万种以上化学物质,900,多种药物能产生肝损伤,2023/8/32概 述定 义：药物使用过程中肝脏受药物本身,2024/11/14,3,概 述,日本,：,1964,年,1973,年，发生率增加,10,倍,法国,：,10%,的肝炎患者是药物性肝病，其中,40%,肝损伤患者年龄超过,50,岁,美国,：老年人黄疸中，,20%,是由药物引起,全球,：所有不良反应中，总发生率,3-9%,暴发性肝衰竭,5%,，病死率,50%,以上,2023/8/33概 述日本：1964年1973年，发生率,2024/11/14,4,流行病学,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的,10,15%,，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,药源性肝损,2023/8/34流行病学国外报导药源性肝损害的发生率占所有,2024/11/14,5,流行病学,一般人群中,10,、老年人群中,40,的肝炎为药物性感损害,其它肝炎,90,药物性肝损害,10,药物性肝损害所占比例（一般人群）,其它肝炎,60,药物性肝损害,40,药物性肝损害所占比例（,50,岁以上人群）,2023/8/35流行病学一般人群中10、老年人群中40,2024/11/14,6,美国,15,25,的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达,50,50%,死亡,药物性,25,药物性爆发性肝功能衰竭所占比例,2023/8/36美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不,2024/11/14,7,药物不良反应,药物不良反应（,adverse drug reactions,简称,ADR,）,系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应,该定义,排除,有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应,2023/8/37药物不良反应药物不良反应（adverse,2024/11/14,8,不良反应的类型,副作用,毒性反应,过敏反应（变态反应）,特异质反应,继发反应,药物依赖性,致癌,致畸,2023/8/38不良反应的类型副作用,2024/11/14,9,药物不良反应,按其与药理作用有无关联而分为两类：,A,型药物不良反应,又称为剂量相关的不良反应（,dose-related adverse reactions,），呈剂量依赖性，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮卓类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血,副作用、毒性反应、后遗反应、首剂效应、药物依赖性、继发反应等属,A,型反应范畴,2023/8/39药物不良反应 按其与药理作用有无关联而分为,2024/11/14,10,B,型药物不良反应,，又称剂量不相关不良反应，是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般与剂量不相关，难于预测，发生率低（占药物不良反应的,2025%,）而,死亡率高,，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克,过敏反应、致癌和致畸作用等归于,B,型不良反应,，,其发生与患者体质因素和药物遗传学的影响有关,2023/8/310B型药物不良反应，又称剂量不相关不良反应,2024/11/14,11,11,药物性肝病的种类,药物直接肝毒性,-,可预测性,短期内（数日）引起急性肝损害,剂量相关,个体敏感性无关,复制成动物模型,2023/8/31111药物性肝病的种类药物直接肝毒性,2024/11/14,12,特异体质性肝毒素,（代谢特异性体质，过敏性特异性体质）,-,不可预测性,大多数肝毒性药物均为本类,与剂量和疗程无关,仅在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象,具有免疫异常特点,可有肝外组织器官损害表现,很难复制模型,引起肝病潜伏期变化大（数月）,药物性肝病的种类,2023/8/312特异体质性肝毒素（代谢特异性体质，过敏性,2024/11/14,13,药物在肝脏的代谢,药物经肝脏代谢解毒和灭活,很多药物先代谢活化,多数毒性下降,少数毒性增高,不少中间产物有肝损伤作用,2023/8/313药物在肝脏的代谢药物经肝脏代谢解毒和灭活,2024/11/14,14,药物在肝脏的代谢,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450,细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酸转移酶,谷胱甘肽,S,转移酶,环氧化物水解酶,第三相反应（排泄）,结合的产物，排泄到胆汁,通过运载体（,MIP2,；,P,糖蛋白）等,2023/8/314药物在肝脏的代谢高水溶性代谢物第一相反应,2024/11/14,15,15,药物代谢激活和脏器损害,2023/8/31515药物代谢激活和脏器损害,2024/11/14,16,免疫机制,药物肝病机制的总概念,P450:,细胞,P450,，,GSTs,：谷光甘肽,S,转移酶系，,EH,：环氧化酶,药物,排除,安全代谢途径,活性代谢物,非免疫机制,坏死凋亡,适应,P450,GSTsEH,药物,排除,安全代谢途径,活性代谢物,非免疫机制,坏死凋亡,稳定代谢产物,代谢产物激活,葡萄糖醛酸转移酶,谷胱甘肽,S,转移酶,环氧化物水解酶,2023/8/316免疫机制药物肝病机制的总概念药物排除安全,2024/11/14,17,药物毒性代谢物的主要作用,毒性代谢物,药物举例,代谢激活,结局,内源性保护剂,自由基,四氯化碳氟烷,P450,还原,脂质过氧化与不饱和脂肪酸共价结合,维生素,E,、谷胱甘肽,亲电子基,对乙酰氨基酚、溴苯,P450,氧化,与蛋白质巯基共价结合,谷胱甘肽,氧基,多柔比星、呋喃妥因,氧化还原,脂质过氧化、巯基氧化,谷胱甘肽,维生素,E,毒性产物,异烟肼,甲氧氟烷,乙酰化,P450,氧化,产生乙酰肼,氢氟酸的氟化物,谷胱甘肽,2023/8/317药物毒性代谢物的主要作用毒性代谢物药物举,2024/11/14,18,病因及发病机理,药物直接肝毒性,四氯化碳,2-,硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚（扑热息痛）,释出酶类,药物,大分子蛋白共价结合,肝细胞,P450,亲电子基团,自由基,氧自由基（,O,2,）,膜破坏,释出溶酶体酶,损害肝细胞结构和功能,Ca,+,自稳抗制,膜泵系统,线粒体,细胞骨架破坏,细胞死亡,2023/8/318病因及发病机理药物直接肝毒性释出酶类药物,2024/11/14,19,病因及发病机理,特异体质性肝毒素,氟烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪,特定个体形成药物代谢酶活性毒性代谢物,常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞（过敏抗制）,结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,2023/8/319病因及发病机理特异体质性肝毒素,2024/11/14,20,过敏反应（变态反应）,某些药物可引起部分患者发生变态反应，导致脏器的组织损伤或功能障碍，引起黄疸、腹痛、肝功能障碍、转氨酶升高，重症者可出现急性肝坏死，并伴有发热、皮疹等过敏症状,氟烷肝炎,是免疫介导药物肝损害的典型例子,多发生于,特异体质,的人群,2023/8/320过敏反应（变态反应）某些药物可引起部分患,2024/11/14,21,与药物代谢密切相关的主要,CYP450,及其底物、诱导剂和抑制剂,2023/8/321与药物代谢密切相关的主要CYP450及其,2024/11/14,22,特异质反应,异烟肼代谢能力,:,快乙酰化者和慢乙酰化者,快乙酰化者,:,药物在体内代谢快，生成较多量的肝毒性代谢物,乙酰肼，较易引起肝损害,慢乙酰化者,:,异烟肼在体内蓄积，较易引起周围神经炎,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶（,G6PD,）,与体内,GSH,的生成有直接关系。,G6PD,功能不足者，体内,GSH,亦往往不足。伯氨喹、奎尼丁、某些磺胺类等使用后可使,G6PD,缺陷者发生溶血而导致药物性黄疸,2023/8/322特异质反应异烟肼代谢能力:快乙酰化者和慢,2024/11/14,23,肝损害,构成比（,%,）,西药,55,中草药,45,203,例药物性肝损害的相关药物,肝损害,构成比,(%),抗生素（包括抗真菌药）,降血糖类药,抗甲亢药,解热镇痛药（包括抗风湿）,抗结核类,镇静、抗惊厥类,抗肿瘤药,心血管药,其他,24.1,17.0,11.6,9.8,8.9,7.1,6.3,6.3,8.9,2023/8/323肝损害构成比（%）西药55中草药45,2024/11/14,24,常见损害肝脏的中草药（部分）,雷公藤,昆明山海棠,千里光,苍耳子,艾叶,蓖麻子,一叶秋,油桐子,黑面叶,相思子,望江南子,野百合,鱼藤,合欢皮,猪屎豆,苦楝子,苦楝皮,贯众,钩吻,及己,黄药子,藤黄,大风子,常山,薄荷,棉花子,喜树,马桑叶,冬青叶,地榆,小柴胡汤,麻黄,大白屈菜,石蚕属植物,金不换,阔叶灌丛叶,鼠李糖,番泻叶,芫花,土荆芥,萱草根,丁香,天花粉,2000,年版中国药典,2023/8/324常见损害肝脏的中草药（部分）雷公藤苦楝子,2024/11/14,25,药物性肝病分类,分类,相关药物举例,急性药物性肝病,急性肝细胞性损伤,氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等,急性胆汁淤积性损伤,单纯性,同化激素、甾体类避孕药,炎症性,氯霉素、红霉素酯,混合性肝细胞胆汁淤积性损伤,异烟肼、环氟拉嗪,亚临床性肝损伤,亚急性药物性肝损伤,辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等,慢性药物性肝病,慢性肝实质损伤,慢性肝炎,型,氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁,型,替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷,型,苯壬四烯酯、磺胺药,型,对氨基乙酰酚、阿司匹林、异烟肼,脂肪变性,2,丙基戊酸纳、糖皮质激素、抗肿瘤药物,磷脂沉积症,哌克苷林、胺碘酮、,Coralgil,肝纤维化和肝硬化,甲氨蝶呤,慢性胆汁淤积,慢性肝内胆汁淤积,有机砷、氯丙嗪,胆管硬化,5,氟去氧尿苷、福尔马林,血管病变,肝静脉血栓,甾体类避孕药,静脉闭塞性疾病,吡咯双烷生物碱、乌拉坦等,肝紫斑病（,Peliosis hepatitis,）,同化激素、甾体类避孕药,特发性门脉高压症,化疗药、免疫抑制剂、无机砷,肿瘤（灶性结节状增生、腺瘤、肝癌、血管肉瘤）,甾体类避孕药、合成类固醇,2023/8/325药物性肝病分类分类相关药物举例急性药物性,2024/11/14,26,药物性肝损伤的临床表现,前驱期症状,乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病,药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现,如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等,少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压,弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭,长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、,6-,巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤,2023/8/326药物性肝损伤的临床表现前驱期症状,2024/11/14,27,慢性肝炎,一些药物如异烟肼、双醋汾汀、磺胺类、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可导致慢性肝损伤，类似于慢性活动性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎,2023/8/327慢性肝炎 一些药物如异烟肼、双醋汾,2024/11/14,28,服药时间,月,女性为主,80%,起病,隐袭，渐进,临床表现,疲倦、厌食、体重减轻、黄疸、腹,水、门脉高压、肝肿大、脾肿大,生化检查,ALT,、,AST,、,GGT,等增高,增高,血清学,AIH,型 抗核抗体、抗平滑肌抗体、,AIH II,型 抗,P450 1A2,、抗,P450 2C9,组织学,非常明显活动性坏死炎症、浆细胞增多,转归,药物撤除后恢复，如持续可进展为肝硬化,或死亡,药物性自身免疫性肝炎的特征,2023/8/328药物性自身免疫性肝炎的特征,2024/11/14,29,肝血管病变,肝紫斑病,(peliosis hepatis),肝静脉血栓形成,肝小静脉闭塞症,2023/8/329 肝