,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,血栓性微血管病的肾损害,血栓性微血管病的肾损害,第1页,概 述,血栓性微血管病（,thrombotic microangiopathy,TMA,）于,1952,年首先又,Symmers,提出，其共同病理损害特点为,血管壁增厚（主要为动脉、细血管）伴肿胀或内皮细胞从基底膜脱落,内皮下绒毛状物质沉积,血管腔血小板栓塞或完全堵塞,几乎全部患者存在血小板降低和溶血性贫血,临床表现与,TMA,病变范围和累及不一样器官而引发功效障碍相关,血栓性微血管病的肾损害,第2页,概 述,依据是否存在肾或中枢神经系统损害可分为,haemolytic uraemic syndrome,HUS,thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP,1955,年首先由,Gasser,报道,5,例儿童患者，临床特点为溶血性贫血、血小板降低和急性肾衰竭，称之为,HUS,。,1923,年,Moschowitz,首先报道一例,16,岁女性患者，其临床特点为发烧、血小板降低性紫癜、瘫痪和,/,或昏迷、肾脏血栓性微血管病，称之为,TTP,。,血栓性微血管病的肾损害,第3页,概 述,HUS,主要发生于儿童，尤其婴幼儿，而,TTP,主要发生于成年,最初血细胞形态学异常及神经系统损害是最主要判别关键点,但他们区分不是主要，主要是及早诊疗治疗。,血栓性微血管病的肾损害,第4页,血栓性微血管病的肾损害,第5页,TMA,病因和发病机制,内皮细胞损伤,血管内皮细胞损伤后果,遗传原因,血栓性微血管病的肾损害,第6页,TMA,病因和发病机制,内皮细胞损伤,志贺菌毒素,内毒素,神经氨酸酶,免疫复合物,药品,血栓性微血管病的肾损害,第7页,TMA,病因和发病机制,内皮细胞损伤始动原因 遗传原因,病毒（,HIV,）,C3,降低,志贺菌毒素,/,内毒素 因子,H,活性,/,浓度降低,抗体和免疫复活物,vWF,蛋白裂解酶异常,药品,vWF,基因突变,(?),内皮抗血栓能力丧失,白细胞粘附至损伤内皮细胞,补体水平降低,血管剪切压力增加,vWF,降解异常,TMA,血栓性微血管病的肾损害,第8页,TMA,病因和发病机制,志贺菌毒素,最初在腹泻患者粪便中分离出一个大肠杆菌产生与志贺痢疾杆菌类似毒素（,Shiga,或,Stx,），对非洲绿猴肾脏细胞有毒性作用，称之为,verotoxin,。,大肠杆菌血清型超出,100,各种，只有极少一个别在人类造成疾病。,大肠杆菌,O157,：,H7,是美国和欧洲,HUS/TTP,常见致病原因，但在其它地域以,O111,：,H,常见。,血栓性微血管病的肾损害,第9页,TMA,病因和发病机制,O157,：,H7,可产生两种,Stx-1,和,Stx-2,，研究发觉,Stx-1,可造成出血性肠炎，但患者不发展为,HUS,，因而认为,Stx-2,可能是,HUS,主要致病毒素。,O157,：,H7,主要从动物肠道中分离出来，所以,HUS,在农村中发病率较高，经过水与食物传输，也可在人与人之间直接传输，食物传输主要与末灭菌牛肉相关，饮用或在未氯化水中游泳也可造成传输。,O157,：,H7,进入消化道后即经过,97KD,外层膜蛋白粘附于十二指肠粘膜上皮细胞，产生大量,Stx,毒素，其它如,O111,、,O26,：,H11,或,O103,：,H2,也可产生大量毒素。,血栓性微血管病的肾损害,第10页,TMA,病因和发病机制,毒素经过粘膜至靶器官损害路径尚不清楚。,可能是经过与外周血白细胞受体结合至中枢或肾小球毛细血管内皮细胞处，经神经酰胺三已糖苷受体（,Gb3,受体或,Gb4,受体），,Gb3,或,Gb4,受体介导，,Gb3,受体主要表示于肾脏内皮细胞和胃肠道粘膜上皮细胞。,血栓性微血管病的肾损害,第11页,TMA,病因和发病机制,内毒素,大肠杆菌感染时产生内毒素脂多糖（,LPS,）是,TMA,靶器官损害全方面开启原因,LPS,促使内皮细胞凋亡,激活外周血白细胞释放,TNF-,、,IL-1,、氧自由基等，参加内皮细胞损伤。,血栓性微血管病的肾损害,第12页,Role of Shiga Toxin,Cytokines,Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor,and Cellular Injury.,血栓性微血管病的肾损害,第13页,TMA,病因和发病机制,大和超大,VW,因子,(VWF),多聚体,VWF,裂解蛋白酶,(VWF cleaving protease,VWF CP),缺乏,血栓性微血管病的肾损害,第14页,TMA,病因和发病机制,大和超大,VW,因子,(VWF),多聚体是,TTP,发病主要机制,VWF,是血管内皮细胞合成、分泌一个糖蛋白，其主要功效是介导血小板在损伤血管内皮下粘附，从而开启早期止血。,VWF,经过其,A1,区抗原决定部位与血小板膜糖蛋白复合物,b/V,结合，经过羧基端,RGD,序列与糖蛋白复合物,b/a,结合。血浆中,VWF,以多聚体形式存在。,血栓性微血管病的肾损害,第15页,TMA,病因和发病机制,超大,VWF,多聚体,(unusually large VWF multimers,ULVWFM),贮存于血小板和内皮细胞中，可微量出现于正常血浆中。血循环中,VWF,与血小板结合甚少，因为血小板膜糖蛋白受体处于非活动状态。,当,VWF,裂解蛋白酶,(VWF cleaving protease,VWF CP),缺乏时，形成大和超大,VWF,多聚体与血小板结合，在微血管床形成富含,VWF,和血小板血栓，使二者耗尽，故在慢性,TTP,复发时大和超大多聚体消失，急性,TTP,时大和超大,VWF,多聚体在严重血小板降低时消失，当,PE,后血小板数增加时再现。,VWF,在,TTP,血栓形成中起作用，并不但限于超大多聚体。超大,VWF,含有高粘附性，比小,VWF,多聚体更易结合血小板形成微血栓。,血栓性微血管病的肾损害,第16页,TMA,病因和发病机制,VWF CP,缺乏是,TTP,始动原因 研究发觉,VWF CP,是,ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs),锌金属蛋白酶家族一个新组员，命名为,ADAMTS13,。近已被提纯，在个别氨基酸序列基础上编码基因已被克隆。,ADAMTS13,能特异地降解,VWF,，切割位于,842,位酪氨酸与,843,位蛋氨酸间肽腱。原位杂交研究提醒,ADAMTS13,由肝窦周细胞合成。相反，若,VWF,突变对,ADAMTS13,敏感，造成,VWF,过分裂解，大,VWF,多聚体降低，则可引发出血倾向。,取得性,TTP,患者,ADAMTS13,活性缺乏，系感染、药品、移植、恶性肿瘤等诱生本身免疫抑制物所致。遗传性,TTP,患者则归因于,ADAMTS13,基因突变。在取得性,TTP,患者中,70%,80%,可测得,ADAMTS13,抑制物，多系抗,IgGFab,本身抗体。,血栓性微血管病的肾损害,第17页,Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13(vWFcleaving metalloprotease),Activity in Vivo,Excessive Adhesion and Aggregation of Platelets,and TTP,血栓性微血管病的肾损害,第18页,Proposed Mechanisms of PlateletFibrin Formation in the HUS,血栓性微血管病的肾损害,第19页,Relation between Defects in Plasma vWFCleaving Metalloprotease,ADAMTS 13,and TTP.,血栓性微血管病的肾损害,第20页,TMA,病因和发病机制,神经氨酸酶,肺炎双球菌感染可产生神经氨酸酶,使肾脏内皮细胞、红细胞和血小板膜上,Thomsen-Friedene rich,抗原（,T,抗原）暴露，致使出现抗,T,抗原,IgM,抗体，相互作用后聚集于毛细血管损坏处而致细胞损伤,血栓性微血管病的肾损害,第21页,TMA,病因和发病机制,免疫复合物,肾活检可见,IgG,和,IgM,及纤维蛋白沉积,HUS/TTP,可见于,SLE,及抗心磷脂抗体综合症,血栓性微血管病的肾损害,第22页,TMA,病因和发病机制,药品,化合药品如丝裂霉素、长春新碱、,5-,氟脲嘧啶、顺铂等与,TMA,相关,环饱素,A,（,CsA,）也可致,TMA,，迄今为止已经有报道,20,多例，,CsA,可促使血小板聚集和,TXA2,、,VWF,产生。他克莫司,(tacrolimus),避孕药或其它含雌激素药品、青霉素、氨苄青霉素、保泰松、奎宁、可卡因、,statins,、抵克立得,(ticlopidine),、氯吡格雷,(clopidogrel),、肝素等；等也可致,TMA,。,血栓性微血管病的肾损害,第23页,TMA,病因和发病机制,亦见于,TTP,之外其它疾患，包含,妊娠：先兆子痫、,HELLP,综合征,药品：,移植：异基因骨髓、实体器官,转移性癌肿,DIC,：消耗纤维蛋白原及其它凝血因子,促凝疾患：阵发性睡眠性血红蛋白尿,(PNH),、抗磷脂抗体综合征,近期心血管手术或操作：心导管、血管成形术、血管旁路手术,血管性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、冷球蛋白血症,感染性疾病：落矶山斑点热,(Rocky Mountain spotted fever),、炭疽,血管内器件植入：心瓣膜修复,严重高血压：,200/100mmHg,。,显示,TMA,作为一个组织病理学状态是各种病因发病机制中共有中间步骤,血栓性微血管病的肾损害,第24页,TMA,病因和发病机制,遗传原因,过去,20,年来已报道,70,个家族,140,例,HUS/TTP,，其中补体,C3,和因子,H,遗传异常引发注意,有几位作者报道因子,H,点突变（,CG,）可能与,HUS,相关。,HUS,为常染色体隐性遗传，偶为显性遗传。,血栓性微血管病的肾损害,第25页,TMA,病因和发病机制,血管内皮细胞损伤后果,血管内皮细胞可合许多与凝血纤维相关因子，如前列环素（,PGI2,）、,NO,、,VWF,、血栓调整素、,PAI-1,及蛋白,S,等,血管内皮细胞受上述致病原因与损伤后造成,PGI2,降低，血清补体耗竭，如,C3,降低、,PAF,增加、,VWF,产生和降解异常等。,血栓性微血管病的肾损害,第26页,TMA,病因和发病机制,损伤原因,主要损害肾小球毛细血管内皮细胞，致使血小板聚积,使纤维蛋白在损伤部位沉积，形成纤维蛋白网,红细胞和血小板在流经肾脏毛细血管时因机械损伤而破裂，引发微血管性溶血性贫血和血小板降低。,肾脏毛细血管内皮细胞肿胀引发广泛肾内微血管血栓栓塞，造成,ARF,血栓性微血管病的肾损害,第27页,病 理,急性期,HUS/TTP,患者肾脏肿胀、出血、皮质及肾小囊可见许多斑点或较大出血灶,慢性肾脏大小正常或偏小，坏死区域收缩，可伴钙化，引发皮质瘢痕和肾小囊粘连。,肾小球病理改变与上述病变连续时间及严重程度相关，甚至同一患者邻近肾小球病变都能够不相同。,血栓性微血管病的肾损害,第28页,病 理,特征性急性期病变,肾小球毛细血管襻增厚，内皮细胞肿胀，袢腔狭窄或完全堵塞，使肾小球呈无血样。,沿周围毛细血管袢可见插入系膜基质，和（或）系膜细胞，内皮细胞与基底膜分裂及膜样物质形成，造成毛细血管袢双轨样改变。,Masson,染色可见袢腔内破碎红细胞及栓子,PAS,及,PAM,可识别系膜区病变过后，系膜水肿，基质呈纤维丝样改变，系膜细胞肿胀，系膜溶解。,血栓性微血管病的肾损害,第29页,病 理,