,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,能量代谢药物与心血管疾病,吉大二院心内科 孟晓萍,能量代谢药物与心血管疾病吉大二院心内科 孟晓萍,1,2,对心肌缺血的临床思考,积极进行血运重建（支架或搭桥），其疗效已得到肯定。血运重建不可能也不适合所有的冠心病患者，血管的解剖条件不适合，患者全身情况不能耐受或受限于医疗、经济条件等,2对心肌缺血的临床思考,2,对心肌缺血性的临床思考,药物治疗,溶栓、抗凝、抗血小板、他汀、ACEI等药物在冠心病治疗中均有其不可取代的作用，对控制病变进展、预防并发症、改善预后均必不可少。,对心肌缺血性的临床思考药物治疗,3,减轻症状、改善缺血的药物,减轻症状及改善缺血的药物应与预防心肌梗死和死亡的药物联合使用，其中有一些药物，如受体阻滞剂，同时兼有两方面的作用,目前减轻症状及改善缺血的药物主要包括三类：,受体阻滞剂,硝酸酯类药物,钙拮抗剂,能量代谢性药物：曲美他嗪 左卡尼丁,中华心血管病杂志2019年3月第35卷第3期,减轻症状、改善缺血的药物减轻症状及改善缺血的药物应与预防心肌,4,为什么要用,能量代谢性药物,为什么要用能量代谢性药物,5,“心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代谢获得能量的器官，心肌缺血代谢性疾病，需要用理想的代谢方案治疗。”,Opie L.,心肌缺血的一系列改变：发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端，而最早期的缺血改变是,代谢化,。,Ref：Opie.L.,Lancet,2019,353:768-769,“心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代谢获得能量的器官，,6,ATP,的生成,当心肌氧供正常时，2/3的ATP是经耗氧量最高的游离脂肪酸氧化途径产生的。,代谢途径,氧耗,ATP 生成,ATP/O,2,评价,葡萄糖氧化,5,38,ATP,7.5,耗氧低,游离脂肪酸氧化,26,146,ATP,5.6,耗氧极高,无氧糖酵解,0,2,ATP,酸中毒,ATP的生成当心肌氧供正常时，2/3的ATP是经耗氧量最高,7,8,对心肌缺血性的临床思考,通过增加缺血局部心肌氧供来达到供需平衡的目的？这在治疗理念上更为主动，而且从病理生理的干预上，“战线”更为前移，更符合治疗原则。通过优化心肌能量代谢用于治疗心肌缺血就是建立在这一基本理念上的。,。,8对心肌缺血性的临床思考 通过增加缺血局部心肌氧供来达,8,缺血时心肌代谢特点,Stanley WC,Lopaschuk GD,Hall JL,McCormack JG.,Cardiovasc Res,.2019;33:243-257.,Olivier MF,Opie LH.,Lancet,.1994;343:155-158.,4 丙酮酸脱氢酶,1,脂肪酸代谢供能比例增加 活化增加,需求量明显增加,2,蓄积导致,3有氧氧化耦联失调,4,钙离子过载心肌细胞酸中毒,减少,酰基辅酶,A,蓄积,糖酵解产生乳酸增多，,左卡需求量明显增加,碳水化合物氧化和脂肪酸代谢之间的一个重要,酶是丙酮酸脱氢酶（,PDH,），它能将丙酮酸脱羧成为,乙酰辅酶,A,（,CoA,）,缺血时心肌代谢特点Stanley WC,Lopaschuk,9,缺氧及再灌注状态下代谢途径的变化,正常情况,糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联,酸中毒，Ca,2+,，Na,+,过载,心肌耗能增加，心肌损伤,心肌收缩,低氧状况,代谢途径,正常情况,低氧状况,葡萄糖有氧氧化,20-50%,2-5%,游离脂肪酸氧化,50-75%,80-90%,无氧糖酵解,5-10%,5-10%,缺氧及再灌注状态下代谢途径的变化正常情况糖酵解,10,如何解决心肌的代谢问题,？,缺血心肌损伤,如何解决心肌的代谢问题？缺血心肌损伤,11,多项研究已证实,1-4,：血流动力学药物联合并不能优化冠心病的治疗,Ref:,1.Tibet.Fox K.,Eur Heart J,2019;17:96-103.,2.Image.Savonitto.,J Am Coll Cardiol,2019;27:311-316.,3.Cesar.Knight C,Fox KM.,Am J Cardiol,2019;81:133-136.,4.Klain W,Jackson G,Tavazzi.,Coron Artery Dis,2019;13:427-436.,万爽力，,可 益 能,多项研究已证实1-4：血流动力学药物联合并不能优化冠心病,12,13,曲美他嗪（万爽力）,）,脂肪酸氧化抑制剂,在正常情况下，心肌主要通过游离脂肪酸和葡萄糖氧化这2条通路产生能量。其中，游离脂肪酸的有氧氧化产生心脏所需能量的60-70%；葡萄糖有氧氧化产能则占30-40%。但是葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧气，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的,部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限的氧产生更多,ATP,增加心脏收缩功能,13,13,可 益 能,左卡尼汀是一种新的心肌能量代谢药物,天然细胞,成份，起着能量的产生及转移作用。，,在脂肪氧化过程中起重要作用，其基本功能是,运载长链脂肪酸通过线粒体内膜，进行氧化，从而产生能量,。,骨骼肌和心肌主要依靠这种途径获得能量。并且通过调节,腺苷酸转移酶,，调控线粒体产生的能量转移至胞浆,。,左-卡 尼 汀,Levocarnitine,可 益 能,可 益 能,R,经FDA、EU认可,可 益 能左卡尼汀是一种新的心肌能量代谢药物天然细胞,14,4.膜稳定作用,左卡尼汀的生理作用,1.,运载长链脂肪酸进入线粒体参与氧化,2.调节线粒体内酰基辅酶A：辅酶A的平衡,3.清除酰基,4.膜稳定作用 左卡尼汀的生理作用1.运载长链脂肪酸,15,左卡尼汀缺乏将产生能量供应障碍及脂肪酸代谢的各种中间酸性产物累积中毒，会出现心肌病变、心律失常、疲劳等症状,可益能：左卡尼汀，又称左旋肉碱,脂肪酸代谢的必需辅助因子,左卡尼汀缺乏将产生能量供应障碍及脂肪酸代谢的各种中间酸性产物,16,C-CH,2,-CO-SCoA,=,O,Ref:Gary D.Lapaschuk,.Circulation Research.,2000;86;580,脂肪酸,线粒体 3，,-氧化链,脂酰CoA,乙酰辅酶A,ATP,可,过量的酰基,CoA,堆积 破坏细胞膜加剧心细胞的凋亡,1.活化,，,催化脂肪酸活化的酶是,脂酰CoA合成酶,脱氢、加水、再脱氢和硫解,，,缺血,肉碱含量的明显下降，,脂肪酸的氧化分解,脂肪酸在氧化前必须活化,2.转移,这个运载系统称,肉毒碱穿梭系统,万爽力抑制了线粒体氧化链的最后一个酶：长链3-酮基酰基辅酶A硫解酶，简称“3-KAT”,脂肪酸活化在胞浆内进行而催化脂肪酸,氧化的酶系在线粒体的基质内。长链的脂酰CoA不能直接的进入线粒体需要,需要载体转运，这一载体就是肉毒碱(carnitine)，,可益能促进,长链,酰基辅酶A,C-CH2-CO-SCoA=ORef:Gary D.L,17,缺血,使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转移酶的,改善ATP的生成及其从线粒体由内向外的转移,左卡尼汀,解除丙酮酸脱氢酶活性抑制,正常情况下，脂肪分解代谢中产生的脂肪酸-，（脂肪酰CoA）合成酶的作用-酰基CoA，后者再经线粒体膜上肉毒碱脂肪酰转移酶的作用而进入线粒体中，通过-氧化生成乙酰辅酶A，最后进入三羧酸循环被彻底氧化。,在缺血、缺氧时，脂酰-CoA堆积，细胞无氧酵解增加,可益能治疗急性,缺血性心脏病的作用机制,缺血使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷,18,19,左卡尼汀与,急性心肌梗塞的临床研究,19左卡尼汀与,19,20,可益能,在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（,CEDIM I,）,(JACC;26,2019),目的:观察可益能对前壁AMI患者左室扩张的长期影响.,左卡尼汀在心肌的能量代谢中起重要作用，缺血状态下心肌的左卡尼汀储备会迅速下降。针对不同缺血模型的研究表明，外源性肉碱治疗可以改善心肌代谢，提供左室功能。,20可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（CEDIM,20,21,给药方法：L-CN 9g/d5d，VD,6g/d12m，orally,治疗组最初5天以肉碱9g/天静滴给药，继而口服用药2g，分2次/天，持续12个月。随访心超，测量左室容积和左室射血分数，直至起病后12个月。,可益能,在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（,CEDIM I,）,(JACC;26,2019),21可益能在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（CEDIM,21,22,结果,左卡尼汀治疗组左室收缩末期容积和舒张末期容积均显著低于安慰剂治疗组，这种差异在患者出院时显现。住院期间，治疗组11（4.7%）例死亡，安慰剂组14（5.9%）例死亡：在一年的随访期里。治疗组10（4.3%）例死亡，4（1.7%）例发生心衰，在安慰剂组分别为13（5.4%）和10（4.2%）例。,可益能,在急性前壁心肌梗塞后左心室的重塑作用（,CEDIM I,）,(JACC;26,2019),22结果 左卡尼汀治疗组左室收缩末期容积和舒张末期容积均显著,22,结 论,AMI后L-CN的早期并持续12月的治疗，能使发病后3月、6月及12月的左室舒张末期和收缩末期的容量相对减小，从而减轻AMI后1年内的左室扩张程度。,结 论AMI后L-CN的早期并持续12月的治疗，能使发病后,23,可益能,在心肌梗塞治疗中的,应用,【CEDIM2】临床验证,随机、双盲、多中心、空白对照实验,共2313病人，153个欧洲多国的心脏中心参与,治疗组1153人，对照组1159人,病人录取标准:,持续典型的胸部疼痛超过,30分钟，在录取前12小时,有心梗症状，心电图显示,ST段持续升高,可益能在心肌梗塞治疗中的随机、双盲、多中心、空白,24,治疗方法与疗效判断,治疗方法,:,每天9克静滴，连续用药5天,每天口服4克，连续用药6个月,疗效判断,:,主要研究终点：6个月内的死亡率和,心衰发生率,次要研究终点：7和30天的死亡率,治疗方法与疗效判断治疗方法:,25,实验结果和结论,结,论:,可益能明显降低心梗病人急性期(5-7天)的,死亡率,第5天的效果具有统计学的意义,(,P0.05),死,亡,減,少,率,(%),实验结果和结论 结论:可益能明显降低心梗病人急,26,可益能与心绞痛的临床研究,能量代谢药物与心血管疾病ppt课件,27,L-carnitine,治疗稳定性心绞痛的,临床研究,Effects of L-carnitine on Exercise,Tolerance in Chronic Stable,Angina:a Multicenter，Double-blind，,Randomized，Placebo Controlled Crossover Study.,Int J clin pharmacol ther toxicol.1985，23(10):569-572,国外研究,L-carnitine 治疗稳定性心绞痛的国外研究,28,方 法,治疗对象：44例男性稳定性心绞痛患者,给药方法：治疗组-,L-carnitine 2g/d4w,对照组-Placebo,观察指标：运动耐量,ST段的改变程度,心绞痛的发生率,方 法治疗对象：44例男性稳定性心绞痛患者,29,可益能,明显减少心肌梗塞患者心绞痛发作次数,患者数,可益能组,安慰,剂,组,T0,T,1 T2 T3 T4 T5 时间,30,25,20,15,10,5,0,25,20,8,14,8,6,15,P0.021,P0.013,Controlled study on L-carnitine Therapeutical Efficacy in post-infarction.Drugs Eptl.Clin Res.,in press.(1992),（160例）,可益能明显减少心肌梗塞患者心绞痛发作次数患者数可益能组安