单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,免疫性血小板减少症的诊治,1,免疫性血小板减少症的诊治1,小儿最常见的出血性疾病，,也是最常见的血小板异常,性疾病,主要临床特点为血循环中,存在抗血小板抗体，使血,小板破坏过多，血小板减,少引起皮肤、粘膜自发性,出血,免疫性血小板减少症,(ITP),2,小儿最常见的出血性疾病，也是最常见的血小板异常性疾病主要临床,定义的修改,I,diopathic,T,hrombocytopenic,P,urpura,(,ITP,),I,mmune,T,hrombocyto,p,enia(,ITP,),2007,强调强调本病为自身免疫性疾病,许多患者仅存在血小板减少而临床上并无真正的出血表现,3,定义的修改Idiopathic Thrombocytopen,原发性免疫性血小板减少症,原发性免疫性血小板减少症（,primary immune,thrombocytopenia,，,ITP,）,是一种儿童常见的获得性自身免疫性出血性疾病，以短暂,或持续存在的血小板减少为主要特点，出血风险随血小板数量,减少程度而加剧。多项研究表明，儿童与成人,ITP,在临床表现,和实验室检查上均有明显差异。大多患儿呈急性起病且具有自,限性，预后良好，出血症状多较轻微或不明显，约半数患儿血,小板数量会在诊断后两个月内达正常，近,2/3,患者,3,个月内恢复。,4,原发性免疫性血小板减少症原发性免疫性血小板减少症（prima,发病机制,?,免疫失耐受机制,免疫活性细胞接触抗原性物质时从无应答状态改变为异常应答的免疫,状态。其间包括免疫提呈细胞，体液免疫和细胞免疫的共同参与。但,是异常的,T,细胞扩增可能是自身免疫反应的本质。,吞噬细胞在其表面表达了血小板抗原决定簇并分泌细胞因子刺激，启动,了原始,CD4+T,细胞产生特异性克隆是关键步骤，,CD4+Th,细胞参与了,自身免疫,B,细胞反应，诱使,B,细胞产生针对血小板表面膜糖蛋白复合物,GP,b/,a,和,GP,b/,等的抗体，导致血小板与网状内皮细胞系统中,组织吞噬细胞表面,Fc,受体结合，使血小板被内吞，降解清除。另外,T,细胞介导的细胞毒性作用和,NK,细胞也参与了,ITP,发病和持续时间。,5,发病机制?免疫失耐受机制免疫活性细胞接触抗原性物质时从无应答,发病机制,巨核细胞分化成熟不良、血小板生成减少也是其致,病机制之一。,GP,b/,a,和,GP,b/,等表面抗原同时表达于巨核细胞和前体巨核,细胞表面，同样被自身抗体识别从而导致了巨核细胞生成，释放和成,熟障碍。,病毒感染或疫苗接种,70-80%,的患儿在发病前,2-3,周左右有明确的病毒感染史和疫苗接种史。,病毒感染和疫苗接种诱发了一过性的免疫异常反应（,transit abnormal,immune reaction),。当机体接触到外来病原后，机体针对这些病原微,生物（细菌或病毒）抗原产生的抗体与血小板产生交叉反应，引起血,小板一过性的免疫破坏，随着病原体清除，,ITP,病情可获得缓解。,6,发病机制巨核细胞分化成熟不良、血小板生成减少也是其致病机制,大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,7,大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点7,前驱病毒感染,病因及发病机制,CMV EBV B19,8,前驱病毒感染病因及发病机制CMV,?,白百破疫苗,?,麻疹疫苗,?,乙脑疫苗,?,乙肝疫苗,?,脊髓灰质炎疫苗,?,国外最常见的是,“麻疹腮腺炎风疹”,三联疫苗,（,MMR),已报道的可引起,ITP,的疫苗有,9,?白百破疫苗?麻疹疫苗?乙脑疫苗?乙肝疫苗?脊髓灰质炎疫苗?,?,Advisory-Committee on Immunization Practices,(,美国预防接种质询委员会,),现还不能绝对的认为,MMR,就是引起,ITP,的原因,?,有人认为，可能是两者同时发生的巧合,10,?Advisory-Committee on Immuniz,11,11,临床表现,?,多以皮肤黏膜的出血点，瘀点或瘀斑为主要表现。严,重出血较少见，可见内脏出血（消化道、鼻腔等），,以颅内出血为表现的严重出血少见。,12,临床表现?多以皮肤黏膜的出血点，瘀点或瘀斑为主要表现。严重出,13,13,实验室检查,?,外周血图片,显示血小板计数,100*109/L,，（至少两次），血小,板形态可轻度增大。急性出血时期或者反复出血后，红细胞和,血红蛋白轻度减少，网织红细胞在大出血后可增多。,?,骨髓细胞学检查：典型改变提示增生活跃，巨核细胞增多及成,熟障碍，建议在应用糖皮质激素进行治疗前进行该项检查。,?,血小板相关抗体：是以人类组织相容性抗原（,HLA),类为抗原靶,位的抗体，由于除了血小板，该类抗原也表达于其他细胞表面,或组织细胞上，尽管这类抗原敏感性高，但是特异性差，不能,区分真正的抗血小板抗体与血小板表面非特异性吸附的,IgG,抗体。,因此意义不大。,?,血小板特异性抗体：以血小板膜糖蛋白为抗原靶位的抗体，与,前者相比，特异性高。但是检测比较复杂。,?,TPO:,14,实验室检查?外周血图片显示血小板计数100*109/L，（,?,诊断,ITP,的特殊实验室检查,血,小,板,膜,抗,原,特,异,性,自,身,抗,体,检,测,：,MAIPA,（,Monoclonal,antibody,immobilization,of,platelet,antigen,assay,）法检测抗原特异性自身抗体的,特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于,ITP,的诊断。但实,验方法尚待标准化。,血小板生成素（,TPO,）,可以鉴别血小板生成减少（,TPO,水平升高）和血小板破,坏增加（,TPO,正常），从而有助于鉴别,ITP,与不典型再障或低增生性,MDS,。,幽门螺杆菌检测、,HIV,、,HCV,15,?诊断ITP的特殊实验室检查血小板膜抗原特异性自身抗体检测,?,至少,2,次化验血小板计数减少，,血细胞形态无异常,?,脾脏一般不增大,?,骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍,?,排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先,天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱,导的血小板减少等。,?,诊断,ITP,的特殊实验室检查,ITP,国内专家共识（修订）,ITP,的诊断,16,?至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常?脾脏一般不增,?,原发性,ITP,：一种以孤立性外周血血小板数量减少（,100 x10,9,/L,）为,特征的免疫性疾病，排除其他可能导致血小板减少的原因,原发性,ITP,强调自发性免疫紊乱所致的独立性血小板减少，缺乏其,他相关诱因及异常情况，为排他性诊断。,?,继发性,ITP,：除原发性,ITP,以外的所有免疫介导的血小板减少。,包括自身免疫性疾病、血液系统其他疾病、胶原蛋白血管疾病、,慢性感染、药物诱导等。由于完全迥异的自然病程和治疗方式，在临,床中对于原发性和继发性,ITP,的区分有重要意义。,目前已经确定与,ITP,发生有关的病原体包括,AIDS,丙肝病毒，,HP,病毒，,其感染后引起机体免疫状态紊乱，均被归为继发性,ITP.,分类,17,?原发性ITP：一种以孤立性外周血血小板数量减少（100,个，和,/,或,5,个、,观察或选择性治疗,直径,3cm,的小瘀斑，无粘膜出血,三级,中等量出血，明显的粘膜出血,临床干预使患儿,病情达一,/,二级,四级,粘膜出血或怀疑有内脏出血,紧急临床干预,22,等级出血严重程度及生活质量临床干预一级少量出血，紫癜100,但最新国际指南并未推荐出血程度分级标准；仅有的少数,ITP,出血程度的评,估方法，均因未进行大样本、前瞻性研究而无法证实其可行性,。专家组认为，,无论处于疾病何种分期，严重,ITP,仅应在有明显临床出血征象的患者中被定,义,。及早、准确判定个体化出血程度为早期干预治疗提供了依据。,23,但最新国际指南并未推荐出血程度分级标准；仅有的少数ITP出血,有症状,?,出血,?,PLT 20,30 x 10,9,/L,其它因素,?,年龄,/,性别,?,职业,/,活动度,?,伴发疾病,/,治疗,?,妊娠,?,其它,目标,?,预防出血,?,治愈,何时开始治疗,?,哪些患者需要治疗,?,如何选择治疗方案,?,ITP,国内专家共识（修订）,ITP,的治疗,24,有症状?出血?PLT 30 x,10,9,/L,是安全的。,没有威胁生命的出血，而不是强求血小板达到正常水平,或轻度减少水平。,患儿的临床表现和体征（黏膜出血提示比较严重的出血）,比血小板更重要。建议，仅表现皮肤血，没有黏膜或其它部位,的较严重的血，不考虑治疗。,美国血液学会,(ASH),及英国血液学会,(BSH),对儿童,ITP,的治,疗指南认为：当血小板计数,20,10,9,/L,时,无需住院及药物治疗,25,ITP治疗的目的保证患儿的血小板在一个安全的水平限上，从而,?,原则：血小板计数,30 x10,9,/L,，无出血表现，且不从事增,加患儿出血风险的活动，发生出血的危险性比较小，可不,治疗，仅观察随访，若患儿有出血症状，无论血小板减少,程度如何，都应该积极治疗。,?,血小板的安全值（欧洲,ITP,诊断指南）,拔牙,/,补牙,30 x10,9,/L,小手术,50 x10,9,/L,，大手术,80 x10,9,/L,正常分娩,50 x10,9,/L,，剖腹产,80 x10,9,/L,ITP,的治疗原则,26,?原则：血小板计数30 x109/L，无出血表现，且不从事增,糖皮质激素：,ITP,首选,有效：逐渐减量，血小板维持在安全水,平短期使用；,不能完全减停：强的松,510mg(,成人,),可,保持血小板在,安全水平，此剂量可以长期口服；,大剂量地塞米松（,HD-Dex,）,(,亦称脉冲式,),：,2040mg/m,2,，连用,34,天，据报道，成人效果较好，,但儿童效果不理想。,糖皮质激素副作用大，为保证一定量的血小板数而长,期服用激素，,孰是？孰非？,27,糖皮质激素：ITP首选有效：逐渐减量，血小板维持在安全水平,静脉输注丙球（,IVIg,）,常用于,ITP,病人急性出血期，可快速提升血小板，改,善出血；,反复使用,IVIg,，能使血小板稳定在安全水平的不到,10%,；,作用短暂；花费高；用法用量？,剂量为,0.4/,（,Kg.d)x35,天或,1g/(Kg.d)x2,目前国际上,推荐后者。,28,静脉输注丙球（IVIg）常用于ITP病人急性出血期，可快速,一线治疗,1,、糖皮质激素：,国内外学者推荐的指征为血小板计数,30,10,9,/L,或伴有明显出血症状或体征,患儿。泼尼松常规剂量,12mg/,（,Kg.d),最大剂量为,60mg/m,2,.d,初始可选择,静脉点滴，待出血倾向改善、血小板有上升可给以口服（等剂量静脉换算）。,血小板正常后缓慢减量至停药观察。若糖皮质激素治疗,2-4,周仍无反应者应尽,快减量和停用，并寻找原因。,目前国际上推崇短期大剂量治疗方法。,肾上腺糖皮质激素：,大剂量地塞米松,(40mg/M2,4d,），联用,4,天，,4,周为,一疗程,2,、丙种球蛋白（,IVIg,）,为重度出血或短期内血小板进行性下降选用，其作用机制为中和血小板抗,体以及抑制其产生，有效率达到,75%,。剂量为,0.4,/,（,Kg.d)x35,天或,1g/(Kg.d)x2,目前国际上推荐后者。,29,一线治疗1、糖皮质激素：国内外学者推荐的指征为血小板计数,促血小板生成药物,-,重组人血小板生成素（,rhTPO,）,-,艾曲波帕（,Eltrombopag,）,-,罗米司亭（,Romiplostim,）,?,起效快（,1-2,周）,?,个体化维持治疗,ITP,的二线治疗,-,1,30,促血小板生成药物-重组人