,*,*,*,抗凝药物介绍及临床应用,毛光明,抗凝药物介绍及临床应用毛光明,1,1.,各类抗凝药物介绍,2.,华法林临床应用及相关指南,3.,肺栓塞治疗及相关指南,抗凝药物心法秘籍,抗凝药物心法秘籍,2,（,动脉,-,高流速、静脉,-,低流速,）,血小板,血流,动,脉,TM,PGI,2,血流,血小板,静,脉,凝血系统,血栓形成机制,（动脉-高流速、静脉-低流速）血小板血流动 TMPG,3,血栓形成是很多疾病的重要环节,静脉,肺动脉栓塞(,PE),血凝块移行至肺脏并发生嵌顿,大多数血凝块为深静脉血栓,深静脉血栓(,DVT),是下肢深静脉中形成的血栓,风险因素包括:,血管损伤,血流淤滞,血液高凝状态,动脉,房颤,(AF),可引起血栓形成，然后移行到脑部,AF,使发生卒中的风险上升,卒中,DVT+PE=,静脉血栓栓塞性疾病,(,VTE,),急性冠脉综合征(,ACS),包括不稳定,性心绞痛以及心梗,MI,凝血系统激活参与此过程,急性冠脉综合症,血栓形成是很多疾病的重要环节静脉肺动脉栓塞(PE)血凝块移,4,传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径,内源性途径,外源性,途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ,et al.,Drugs.2000,(,60)1:203-237,传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性途径,5,ATIII+Xa+IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930,s,ATIII+Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980,s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,抗凝药物,ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII,6,直接,间接,口服,非口服,VK,拮抗剂,重组水蛭素,比伐卢定,阿加曲班,肝素类,低分子肝素类,磺达肝癸钠,利伐沙班,阿哌沙班,达比加群酯,多靶点,单靶点,常见抗凝药物,直接间接口服非口服VK拮抗剂重组水蛭素肝素类利伐沙班多靶点单,7,肝素类抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,肝素类抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原,8,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,低分子肝素,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,肝素类抗凝机制,外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XII,9,肝素类抗凝药物的作用机制示意图,普通肝素,平均分子量,15000d,有相似的抗,Xa,与抗,IIa,活性,低分子肝素（,LMDH,）,平均分子量,4000-5000d,抗,Xa,大于抗,IIa,活性,戊糖,分子量,1728d,只有抗,Xa,活性,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;,WALENGA,JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;,J,EFFREY,I.WEITZ,.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,肝素类抗凝药物的作用机制示意图普通肝素低分子肝素（LMDH）,10,肝素类的药效学特征,特征,普通肝素,LMWH,磺达肝癸钠,分子量,15kDa,46.5kDa,1.7kDa,抗因子,a/a,1:1,24:1,只作用于,a,与血小板结合能力,强,弱,极弱,与血浆蛋白结合能力,强,弱,极弱,鱼精蛋白解救作用,显效,作用不明显,无,临床监测,需要,一般不需要,不需要,苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，,2010:522,肝素类的药效学特征特征普通肝素LMWH磺达肝癸钠分子量15k,11,商品名,药品名称,规格,抗,Xa/IIa,比值,T1/2,（,h,）,作用持续时间,肝素钠,2ml:12500U,1,：,1,1,34,克赛,依诺肝素钠,0.6ml:6000AxaIU,4,：,1,35,1024,速碧林,低分子肝素钙,0.4ml:4100AXaIU,24,：,1,34,1024,齐征,低分子肝素钠,0.4ml:5000IU,24,：,1,3.5,1024,安卓,磺达肝癸钠,0.5ml2.5mg,17,肝素类的药动学特征,商品名药品名称规格抗Xa/IIaT1/2作用持续时间肝素钠,12,华法林作用机制,华法林作用机制,13,达峰时间（,h,）,4872,血浆蛋白结合率（,%,）,98,99,半衰期（,h,）,10,60,代谢,肝脏（,CYP2C9,）,排泄,肾脏,华法林药学特征,起效缓慢,治疗窗窄,与众多药物存在相互作用；受肝脏代谢酶的基因多态性影响,达峰时间（h）4872血浆蛋白结合率（%）9899半衰期,14,预防及治疗：,口服,初始剂量为,1-3,mg,（年老体弱及糖尿病患者半量即可），,此后根据,INR,调整,（,INR,值达,2,3,）,华法林的用法用量,对已合成的凝血因子无对抗作用，需待其耗竭后，才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期可与肝素类并用。,预防及治疗：口服初始剂量为1-3mg（年老体弱及糖尿病患者半,15,不足：,需频繁监测,INR,影响因素多,依从性差,显效慢,.,华法林临床应用特点,优势：,服用方便,疗效确定,价格低廉,不足：华法林临床应用特点优势：,16,新型口服抗凝药,(NOACs),作用机制,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Bates,Br J Haematol,2006,口服直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班（,Rivaroxaban,）,阿哌沙班（,Apixaban,）,口服,IIa,因子抑制剂,达比加群（,Dabigatran,）,单靶点（,II a or Xa,）,Bates S,Weitz J.The status of new anticoagulants.,Br J Haematol,2006;134(1):3-19,新型口服抗凝药(NOACs)作用机制XaIIaTF/VIIa,17,NOCAs,的药学特征,达比加群酯,利伐沙班,达峰时间（,h,）,0.52,24,血浆蛋白结合率（,%,）,34,35,92,95,半衰期（,h,）,12,14,5,9,代谢,P-pg,，酯酶，,不经,P450,代谢,肝脏：,P450,、,P-pg,排泄,肾脏,85%,肾脏,1/3,，肝脏,2/3,NOCAs的药学特征达比加群酯利伐沙班达峰时间（h）0.5,18,利伐沙班的用法用量,适应证,用法用量,疗程,预防膝关节或髋关节置换术后静脉血栓形成,每次,10mg,，一日,1,次,膝关节,12,天,髋关节,35,天,治疗,DVT,或预防复发,每次,15mg,，一日,2,次,前,21,天,每次,20mg,，一日,1,次,22,天和以后（,3,个月）,预防,AF,脑卒中和全身性栓塞,每次,20mg,，一日,1,次,长期用药,利伐沙班的用法用量适应证用法用量疗程预防膝关节或髋关节置换术,19,达比加群酯的用法用量,两种规格：,150mg,，,110mg,成人：,150mg bid,存在出血风险,:,年龄大于,75,岁，中度肾功能不全、抗血小板药物联合治疗等：,110mg bid,达比加群酯的用法用量两种规格：150mg，110mg,20,达比加群,利伐沙班,NOACs,(New Oral,anticoagulants,),达比加群利伐沙班NOACs,21,European Heart Journal 2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253,与华法林相比，新型口服抗凝药物治疗更为有效、安全，方便,与华法林相比，,NOACs,可减少颅内出血发生,NOACs,无需监测,INR,鉴于不同研究的异质性，在缺少直接对比试验的情况下确定哪一种,NOACs,为最佳选择是不合适的,European Heart Journal 2012-,22,华法林在血栓疾病治疗的应用,华法林在血栓疾病治疗的应用,23,参考指南：,1.,华法林抗凝治疗中国专家共识,2.2015 BC warfarin therapy management,参考指南：,24,初始剂量：,中国：,国外：,初始剂量：国外：,25,INR,目标,INR目标,26,修改抗凝药物合理应用课件,27,快速抗凝,快速抗凝,28,剂量调整,剂量调整,29,修改抗凝药物合理应用课件,30,监测频率,监测频率,31,修改抗凝药物合理应用课件,32,静脉血栓治疗,静脉血栓治疗,33,2016 ACCP,静脉血栓治疗,抗凝药物选择：,无肿瘤的血栓，NOACS 优于华法林,无肿瘤，不能使用NOACS者，华法林优于LMWH,2016 ACCP 静脉血栓治疗无肿瘤的血栓，NOACS 优,34,肿瘤患者血栓，LMWH优于华法林、NOACS,肿瘤患者血栓，LMWH优于华法林、NOACS,35,抗凝疗程,因外科手术引起的血栓，抗凝3月，优于短疗程或更长疗程,因短暂风险因素引起的血栓，抗凝3月，优于短疗程或更长疗程,抗凝疗程因外科手术引起的血栓，抗凝3月，优于短疗程或更长疗程,36,无诱因引起的血栓，抗凝疗程至少3月,无诱因引起的血栓，抗凝疗程至少3月,37,有血栓史的，疗程至少,3,月，高出血风险者,3,月,有血栓史的，疗程至少3月，高出血风险者3月,38,癌症患者的血栓，抗凝疗程至少3月,癌症患者的血栓，抗凝疗程至少3月,39,无诱因引起的血栓，已停止抗凝，可使用阿司匹林。,无诱因引起的血栓，已停止抗凝，可使用阿司匹林。,40,修改抗凝药物合理应用课件,41,修改抗凝药物合理应用课件,42,经济性,有效性,安全性,依从性,选择哪种药物？,经济性有效性安全性依从性选择哪种药物？,43,谢谢,谢谢,44,