单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,线粒体生物发生和功能运作的转录调控课件,1,线粒体生物发生和功能运作的转录调控课件,2,线粒体生物发生和功能运作的转录调控课件,3,线粒体生物发生和功能运作的转录调控课件,4,线粒体生物发生和功能运作的转录调控课件,5,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,线粒体生物发生和功能的相关调控机制必须既具备对多数线粒体基因组的普遍感应，同时又具备对部分基因组合的组织及信号特异的感应。,已知的转录调控网络中，研究的比较多的,DNA,结合因子包括：,核呼吸因子,1,（,NRF-1,），鸟苷酸结合蛋白（,GABP,，或称为,NRF-2,），过氧化物酶体增殖物激活受体（,PPARs,）和雌激素相关受体（,ERRs,）。其他如。,cAMP,应答元件结合蛋白（,CREB,），,c-Myc,和,YY1,等。,转录共激活子主要包括：,PPAR,共激活子,1,家族，和,RIP140,等。其中对,PGC-1,的了解最多。,线粒体生物发生和功能运作的转录调控线粒体生物发生和功能的相关,6,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,7,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,8,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,9,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,关于调控线粒体生物发生和功能运作的转录因子网络，一个值得注意的特点是前馈和反馈回路的广泛应用（图,1,和,2,）。网络中一个成员含量上升可能增强其他成员的表达。例如，,PGC-1,不仅可以共激活,ERR,，,GABP,和,NRF-1,，还可提高它们的表达水平。,ERR,增强,PPAR,GABP,和负调控子,RIP140,。,PPAR,PPAR,ERR,和,CREB,诱导,PGC-1,表达。,ERR,和,PGC-1,可诱导自身表达。这些调控回路可能对增强线粒体基因响应的丰富度，以及短期的基因响应限制十分重要。另外，反馈回路的生物学模型显示这种相联的正向负向反馈系统可在有干扰的情况下更好地对信号做出响应。,线粒体生物发生和功能运作的转录调控关于调控线粒体生物发生和功,10,线粒体生物发生和功能运作的转录调控,线粒体生物发生和功能运作的转录调控因子数量巨大。其中一些起初看来作用很简单。了解每一个转录因子在不同组织和生理状态下的特定功能和贡献是很重要的。这种了解可帮助确定细胞特异性的线粒体机能不良的干预目标。也可帮助设计增强线粒体功能但不伤害组织的药物。,线粒体生物发生和功能运作的转录调控线粒体生物发生和功能运作的,11,转录调控网的构建,一、单个基因,/,蛋白的研究,定位,identification,（何种组织,/,细胞，何种情况,/,时期表达）,功能组件,/,三维结构,(motifs),可能的作用对象和机制,功能研究：诱导激活（,induction,）,+,抑制,(repressing),、沉默,(silencing of genes),、敲减,(-null cells/animals)+,过表达,(overexpression),、功能获得,/,缺失实验,(gain-and loss-of-function studies),等,上下游基因的定位,转录调控网的构建一、单个基因/蛋白的研究,12,转录调控网的构建,功能获得,/,缺失实验,(gain-and loss-of-function studies):,骨骼肌中,transgenic expression of PGC-1and PGC-1,导致线粒体含量增加，线粒体基因表达增加，和运动表现增强。相反地，基因钝化（,genetic inactivation,）引起的,PGC-1,缺失的小鼠虽然可以成活，但线粒体基因的表达降低，线粒体酶活性降低，以及中度的线粒体机能不良。,转录调控网的构建功能获得/缺失实验(gain-and lo,13,转录调控网的构建,二、多个基因,/,蛋白间相互作用的研究,寻找定位基因,/,蛋白的作用对象：三维结构，沉默，敲减，过表达,影响此基因,/,蛋白的因子,/,信号：诱导,/,抑制因子，激活剂,/,失活剂，信号通路,基因,/,蛋白间相互作用：敲减，钝化，消减抑制,寻找主效基因,转录调控网的构建二、多个基因/蛋白间相互作用的研究,14,转录调控网的构建,假设,-,实验,-,推断,-,实验,-,修正,-,实验,-,验证,在,PPAR,激动剂增加脂肪细胞中的线粒体生成的各个实验中都观察到了内源性,PGC-1,的表达，推测,PPAR,以增强,PGC-1,转录的方式间接影响线粒体生物发生。,Hondares,等人的实验为这一机制提供了支持，在,PGC-1,启动子中找到一种决定脂肪细胞中,PPAR,依赖性转录的功能性,PPAR,应答元件（,PPRE,）（图,2,）。由于,PGC-1,共激活,PPAR,，该元件也使得,PGC-1,可以自调控方式增强达。,转录调控网的构建假设-实验-推断-实验-修正-实验-验证,15,转录调控网的构建,主效基因的确定：,PGC-1,在整合大部分。即使不是全部，已知调控线粒体生物发生的信号中起重要作用（图,1,和,2,）。但据此认为,PGC-1,就是线粒体生物发生转录调控网络中的主效基因为时尚早，因为这可能是许多研究集中于此共激活子上造成的。今后，关于,PGC-1,PRC,RIP140,和下游,DNA,结合因子活性的调控机制的研究，可能揭示出其他这些转录因子整合信号的具体内容，并由此揭开调节转录网活性的“密码”。,转录调控网的构建主效基因的确定：,16,再见,“,工行投资理财指数”简要研究报告（首期）“工行投资理财指数”简要研究报告（首期）,人的生命是有限的，可是，为人民服务是无限的，我要把有限的生命，投入到无限的为人民服务之中去。,雷锋,