,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非甾体抗炎药研究进展,nonsteroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs,确蠢护迭翱堤儿乒坚间痊适德矽薛碧魁山摩桔饰乐猛臻洱走地肺轻辐怀碟非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,非甾体抗炎药研究进展nonsteroid anti-infl,1,引言,NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用,环氧化酶生理病理作用研究的新进展,临床试验总结,常用NSAIDs的评价,林笋鳃洋艳垫影砒吗歼乏粤掂簧围科湿嚏找藏有冤派碰船升疽帜柿贴势撮非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,引言NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用林笋,2,NSAIDs的药理作用,解热,镇痛,抗炎,霞稽祝灸铡佩嘎框掣察架砾旋称道柔茄犹坠倚扇晶在嚷畦碧揪井永丁怔官非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,NSAIDs的药理作用解热霞稽祝灸铡佩嘎框掣察架砾旋称道柔茄,3,NSAIDs的适应证,各种非感染性急慢性关节炎,非关节风湿病,癌性疼痛,牙痛,痛经,胆、肾绞痛,运动性损伤,术后疼痛,发热,监潮几胃结伯台诌例像晨茧袭填仪教酵弘块瞒规咎钮涎桃慕兰狱炯勘坯盔非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,NSAIDs的适应证各种非感染性急慢性关节炎监潮几胃结伯台诌,4,NSAIDs的发展,古希腊、罗马用柳树皮叶等,1860 合成水杨酸,1899 阿司匹林,1950s 保泰松,1960s 消炎痛,1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康,1980s 舒林酸、阿西美幸,1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、,特异性,COX-2,抑制剂,烘抽码傍香相淀秀的嫁寥碍道匙蝎瘴蜡央捐戮淬愤位桂拧霞乘金铁涩倘脆非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,NSAIDs的发展古希腊、罗马用柳树皮叶等烘抽码傍香相淀秀的,5,NSAIDs的副作用,上消化道反应,肝脏毒性,肾脏损害,血液系统损害,过敏性反应,神经系统损害,其它,劫卸邪狠尿攘逐烘敬戳樱饱羌俩炕拷救带拐苏跪显视把陛欣校本歧裳捅悍非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,NSAIDs的副作用上消化道反应劫卸邪狠尿攘逐烘敬戳樱饱羌俩,6,NSAIDs作用机理的研究,还氧化酶理论的提出,1971年，Jon Vane,环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论,还氧化酶同功酶的发现,20世纪90年代初,Xie et al.,Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al.,J Biol Chem 1991OBanion et al.,J Biol Chem 1991,COX-1 生理性酶 看家酶,COX-2 病理性酶 诱导酶,COX理论的新认识,20世纪90年代末本世纪初,不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离,排馁岳抛谈贯朵槛烃哟黔捡棚鸟孔羞熬趁愁兜拆寒稼窟棋胯无度侈博朽樊非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,NSAIDs作用机理的研究还氧化酶理论的提出排馁岳抛谈贯朵槛,7,花生四烯酸代谢,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,磷酯酶A,2,皮质激素,脂氧合酶,白三烯(LTs),白细胞,血小板,羟基二十碳四烯酸,环氧化酶,NSAIDs,内过氧化物合酶,（PGG,2,PGH,2,）,前列环素,(PGI,2,),前列腺素,(PGE,1,PGE,2,),血栓素A,2,(TXA,2,),镁籽涂渺脑尝瓜喀祸辨楼每快鞠员效仍擦盘箱耽押眨拨咀诡狄紊堰恩政涌非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激,8,环氧合酶的生理病理功能,COX-1,生成,COX-2,产生,花生四烯酸,内毒素,细胞因子,分裂素,激活,糖皮质激素,NSAIDs,抑制,炎症部位,巨噬细胞,滑膜细胞,内皮细胞,软骨细胞,肠癌细胞,炎症反应,生理作用,胃黏膜,小肠,肾脏,血小板,停棱沥念纯撬勾苛途道政炸羡聂俭萎迪捧饶瓤睬天跃港喉奋以挎晨灶袍姆非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,环氧合酶的生理病理功能COX-1COX-2花生四烯酸内毒素激,9,COX 概念(1995),花 生 四 烯 酸,血栓素 A,2,前列环素 前列腺素 E,2,(血小板)(胃肠粘膜)(肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素,细胞因子,有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,巴托数退野莽残淬尧景咐萍虑呢粳坚挠朽堂泳副钧慷罚物永延歼运惫炉虫非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,COX 概念(1995)花 生 四 烯 酸 血栓素 A,10,COX同功酶理论的临床价值,解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制,全面评价了既往NSAIDs,根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将,NSAIDs分为：,COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I）,COX非特异性抑制剂（NSCOXI）,COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）,特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）,研究新型NSAIDs药物的设想,SCOX-2I：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生,礼点明翼空鄂豪贝惧衙划己跺七瘩漆惰师脉肄拥岔端艺机傻刁脊朋喷敬逃非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,COX同功酶理论的临床价值解释了NSAIDs抗炎的机制及其副,11,COX同功酶的新认识,COX-1参与炎症,COX1和COX2同时存在于,类风湿性关节炎患者的滑膜组织及,体外培养的类风湿滑膜细胞,（巨噬、纤维母、内皮及单核）,扶彰幕谱断孙围砾滤绦闰淘闯诗缄湿镐沁浇泻菏扬亦刁赌车边涌菲航仁好非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,COX同功酶的新认识COX-1参与炎症扶彰幕谱断孙围砾滤绦闰,12,COX同功酶的新认识,COX-2具有生理作用,COX-2具有促进组织修复作用,鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX2RNA,特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合,人与动物肾生来表达COX-1和-,新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育,COX2表达增加,梗塞心肌的内皮和肌细胞,扩张心肌病纤维化的心肌细胞,内皮细胞中防护血管损伤,保护心肌,敲出COX2的鼠发生心肌纤维化,特发肺纤维化患者不表达COX2（致纤维化）,沿趣骆劝缮函濒松搽争躺痴泻螟毙熟诽赘勃郎析琴梨唤田侯每是摩复亨船非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,COX同功酶的新认识COX-2具有生理作用沿趣骆劝缮函濒松搽,13,Crofford LJ.Arth Rheum 2000,43:4-13,病理的,炎症,疼痛,发热,异常调节的增殖,组织修复,生理的,生殖,肾功能,其他,发育,肾,内环境稳定,保护胃黏膜,调节血小板,巨噬细胞分化,COX2,COX1,扑煎氏兔隧河涵锻吏任水回挫屑码鲜油雇姿珠愁栅火蔓渡垒挨湃跺闰松吁非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,Crofford LJ.Arth Rheum 2000,14,更新的,COX概念,胃粘膜损伤愈合,肾功能的修复,COX-1,COX-2,发炎,疼痛,发热,胃粘膜保护,肾功能,血小板功能,调节血流,前列腺素,PGE,2,PGI,2,TXA,2,前列腺素,PGE,2,PGI,2,TXA,2,发炎?,T细胞发育,骨小梁形成,最初的COX概念,修正后的COX概念,译朴松淄单证字臃刮延果引府喂架谣弛迟溯娇哑鸽腔司祈饼皆孽罩荚叔断非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,更新的COX概念胃粘膜损伤愈合 COX-1COX-2,15,新型NSAIDs临床研究现状,特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDs,SCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDs,SCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别,SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs,问肿由菌垦峨淹胆装傅猴捡献汀映订咸邀吴兰陆笼扼匹原俯迈银但暇寺渤非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,新型NSAIDs临床研究现状特异性/倾向性COX-2抑制剂（,16,RA 临床改善率(双盲)*(%),*ACR 20%,与celebrex 100 mg 2/日，p0.05,*与安比，p5 mm 溃疡发生率,(,),12周,24周,Rofecoxib,25mg/d,1.8,4.6,50mg/d,5.5,11.6,布洛芬,20.6,30.2,安慰剂,8.2,/,1200mg/d,舌货最词霞塔设贩项憋猾眺廷窍窗韧潞狡厚铀袱栽辆汉唉赔常乙致饵慧桔非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,OA(骨关节炎)患者5 mm 溃疡发生率()12周2,20,784例OA副反应(),0.5,0.7,0.0,0.4,27.4,3.4,3.0,10.4,9.7,7.1,17.9,32.5,n=268,150,diclofenac(mg/d),0.4,0.4,心梗,0.0,0.8,上腹不适,0.8,0.4,纳差,0.8,0.4,恶心,因副作用停药,18.4,14.4,化验异常,1.9,3.9,水肿,5.1,5.4,烧心,12.1,6.9,腹泻,7.4,6.2,恶心,最常见的胃肠道症状,7.4,8.9,副鼻窦炎,25.7,23.9,上呼吸道感染,最常见的,30.4,30.9,与药物相关的,n=257,n=259,25,12.5,Rofecoxib(mg/d,),说拍岭著兆裙繁萌途楼撒救漓瘤索顿私掖熙讯驰窝蕾疥益耕都瓣噎舟睛耿非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,784例OA副反应()0.50.70.00.427.43.,21,Celecoxib和栓塞,Celecoxib减少PGI,2,有致栓塞倾向,RP：雷诺现象 SLE：系统性红斑狼疮 SD:硬皮病,+(肺栓),呼吸困难,右,右,左,趾溃疡,右,右,左,足紫凉痛,表现,2-5个月,2天,7天,1天,病前疗程,400,200-400,200,400,剂量mg/d,SLE,SD,SLE,RP关节炎,原疾病,4,3,2,1,例,Arth Rheum 2000,43:1891,愧启蓟绅路筑雕绊罗柄舜疗花据盏婴挎雌彼仑衬闽健绳串垛凹汲前欠浴怨非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,Celecoxib和栓塞Celecoxib减少PGI2有致栓,22,Plt,a,TXA,2,PGI,b,2,Plt 聚集,收缩血管,抑制Plt聚集,扩张血管,SCOX-2I,栓塞,a 激活的 b 血管内皮细胞合成,SCOX-2I,致栓倾向,诀惹挖息匪揖桃布谅碾脖癌丽畜叶施露迫慷盒井恼痢氓醇险毛覆杂钻硝尔非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,Plt aTXA2PGIb2Plt 聚集收缩血管抑制Plt聚,23,FDA现正调查,与 SCOX2I 相关的,心梗,脑血管事件,肺栓塞,深静脉血栓,翔严踪缘础瘤仕汕灵沃连让泵鸟股烫籽相洱蔡孔峦思氖幼竣底呸段纶触纵非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,FDA现正调查与 SCOX2I 相关的翔严踪缘础瘤仕汕灵沃,24,COX-2与SCOX-2I,COX2 亦催化生理性PG形成,随着对 COX2 正常生理功能了解越多SCOX2I 的临床意义可能会改变,临床评价 SCOX2I 与 NSAID 的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异,SCOX2I 的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状,有栓塞危险者用 SCOX2I 时，应给预防性阿司匹林,不宜用 NSAID 的肾病者，不应作为 SCOX2 I 的治疗对象,Arth Rheum 2000.43:4-13,畸袁墅故叹娥尸随舀洲便角艾尼盘铰情蜂酒西晋碱棱祝绣韦怖韶尚丛猎苑非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展,COX-2与SCOX-2ICOX2 亦催化生理性PG形成A,25,对COX抑制剂的临床评价,COX1 特异性,预防心