,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,风险管理应用和案例分析,风险管理应用和案例分析,1,一、制药企业和质量风险,二、质量风险基本概念,三、质量风险的应用,四、案例分析,目录,一、制药企业和质量风险目录,2,制药企业在采用组织化的风险管理方法上已落后于,相关工业领域，如：,医疗器械采用,ISO14971,食品工业采用,HACCP,工程采用,HAZOP,ICH Q9,相关于质量风险管理,不是安全或项目风险或保险风险，采用许多在其它风险管理领域中同样的概念和工具,一、制药企业和质量风险,制药企业在采用组织化的风险管理方法上已落后于一、制药企业和质,3,质量风险管理是一个评估和管理风险的过程，以生产出符合质量标准的产品。,GMP,和质量风险管理的目的都是保证产品质量,质量风险管理可为确保遵循,GMP,而,提供解决方法,一、制药企业和质量风险,质量风险管理是一个评估和管理风险的过程，以生产出符合质量标准,4,质量风险和,GMP,之间的关联,GMP,法规或指南在一些方面有详细的规定,例如：在洁净区不应佩戴手表和首饰，不可化妆。,因此不需进行质量风险管理以规定如果佩戴这些而对产品质量的风险。,一、制药企业和质量风险,质量风险和GMP之间的关联一、制药企业和质量风险,5,质量风险和,GMP,之间的关联,GMP,法规或指南在一些方面的规定是笼统的,使用受限进入屏障和隔离柜或许有益于保证所需要的条件并将人员对压盖操作的干扰降至最低。,因此可根据对产品质量的风险而决定是否使用受限进入屏障或隔离柜。,一、制药企业和质量风险,质量风险和GMP之间的关联一、制药企业和质量风险,6,质量风险和,GMP,之间的关联,GMP,法规或指南在一些方面对质量风险管理有详细的要求,动态,C,级区和,D,级区的监测应按照质量风险管理的原则进行。,一、制药企业和质量风险,质量风险和GMP之间的关联一、制药企业和质量风险,7,质量风险和,GMP,之间的关联,使用质量风险管理定义如何符合,GMP,储存区域的设计应能确保良好的储存条件。尤其是该区域应清洁干燥，并维持在可接受的温度范围内。如需要特别的储存条件（如温湿度），应能够提供此条件，并对其进行检查和监测。但是，监测探头应放在哪个位置？检查和监测的频次如何？基于对病患的风险，质量风险管理为实施,GMP,提供了一个手段。,一、制药企业和质量风险,质量风险和GMP之间的关联一、制药企业和质量风险,8,为什么要了解风险？,优先考虑并解决高风险区域,-,将现有的人工温湿度监测系统替换成计算机监控的连续采样系统，那么哪个位置是我们首先需要解决的,?,决定我们需要采取的行动以降低风险,-,在一个多品种生产厂房正在生产一个高细胞活性产品，需要决定哪种措施对防止交叉污染最有效。,一、制药企业和质量风险,为什么要了解风险？一、制药企业和质量风险,9,为什么要了解风险？,决定是否可接受风险,-,纯化水系统超出了纠偏限，需要决定对于受影响的产品批次的质量，此风险是否可以接受。,判断一个行动或行动是否缺少,-,我们希望减少,D,级区域的微生物监测频次，如何对其说明理由？,一、制药企业和质量风险,为什么要了解风险？一、制药企业和质量风险,10,为什么要了解风险？,测量降低险的措施是否有效,-,内部审计已发现我们的印刷包材储存区域有发生混淆的风险。我们需要评估我们所提议采取降低此风险的行动是否有效。,一、制药企业和质量风险,为什么要了解风险？一、制药企业和质量风险,11,产品（药品）的质量维护贯穿整个,生命周期,与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致,产品（药品）质量,一、制药企业和质量风险,产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期产品（药品）质量一、制,12,一、制药企业和质量风险,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICH Q9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP/GSP,生命周期中止,一、制药企业和质量风险药品生命周期中的风险管理研究临床前,13,一、制药企业和质量风险,药品,GMP,（,2010,年修订）,第四节 质量风险管理,质量风险管理是在,整个产品生命周期,中采用,前瞻或回顾,的方式，对质量风险进行,评估、控制、沟通、审核,的系统过程。,应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。,质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。,质量风险管理(,QRM),一、制药企业和质量风险药品GMP（2010年修订）质量风险管,14,二、质量风险基本概念,风险定义：,风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。,可能性：危害的概率,/,频率。,严重性：危害的后果的严重程度。,注：风险必须具有,0%,以上的概率。它一定有发生的几率，否则就不是风险。它的概率必须小于,100%,。如果概率为,100%,，换言之它一定会发生这就成为了问题。问题和风险的管理是不同的。,二、质量风险基本概念风险定义：,15,Eg1,：,对无菌分装而言，下述条件的产品污染概率由小到大：,A.,一个操作工工作在高速自动化的分装线上,B.,分装间有,6,个操作工并有多次非计划干扰,C.6,个人进出,B,级分装间,D.,一个操作工在分装线工作，分装量大且生产速度慢,二、质量风险基本概念,答案：,ADCB,Eg1：二、质量风险基本概念答案：ADCB,16,Eg2,：,对包装材料储存区而言下述条件的混淆概率由小到大概率,A.,所有的印刷包材储存在一个隔离上锁的房间，并且在同一货架上存放不同的标签。,B.,所有的印刷包材储存在一个隔离上锁的房间，并且在不同的货架上存放不同的标签。,C.,标签的存放没有同其他一般包材隔离,答案：,BAC,二、质量风险基本概念,Eg2：二、质量风险基本概念,17,质量风险管理流程图,风险识别,风险分析,风险估计,风险降低,风险接受,输出、风险管理流程的结果,风险审核,风,险,沟,通,不,被,接,受,剩,余,风,险,风,险,评,估,风,险,控,制,风险,审核,质量风险管理流程图风险识别风险分析风险估计风险降低风险接受输,18,二、质量风险基本概念,风险评估,风险识别,风险分析,风险评估,预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,风险评估,二、质量风险基本概念风险评估风险识别风险分析风险评估 预估已,19,二、质量风险基本概念,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,二、质量风险基本概念风险控制风险降低风险接受 为降,20,二、质量风险基本概念,风险沟通,决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。,二、质量风险基本概念风险沟通 决策者与其他相关方在风,21,二、质量风险基本概念,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出,/,结果。总结关于风险的新的认知及经验。,风险回顾,二、质量风险基本概念风险回顾风险事件 回顾并监控风险管理程序,22,当结果可能对病患有影响，但答案不清晰，且又没有法规可以告诉答案，而你又必须作决定时。,三、风险管理的应用,是否影响病患健康,是否有公认的解决措施,是否有法规要求的解决措施,质量风险不适用,使用质量风险,YES,NO,NO,NO,NO,YES,当结果可能对病患有影响，但答案不清晰，且又没有法规可以告诉答,23,基于,GMP,要求，我们可以立即看出以下可以,/,必须应用风险管理方式,:,确定洁净室和洁净空气装置的监测位置,确定洁净区各级区域的监测数量,设定药品生产的标准和工艺参数,评估变更的影响,决定偏差调查和纠正行动的程度,评估工艺弱点或较高风险,决定趋势追踪的频率,三、风险管理的应用,基于GMP要求，我们可以立即看出以下可以/必须应用风险管理方,24,公司现行,SOP,规定：,1.,前验证、关键或重要的改变性再验证前（具体内容详见,验证管理规程,6-00001,），评估验证或确认的范围及程度,2.,重要变更申请前（具体内容详见,变更控制规程,5-00066,）,3.,多品种共用生产线评估（每,2,年至少一次），,4.AB,级区人员洁净操作程序有效性评估（每,2,年至少一次）,5.,与,GMP,相关的新建项目启动,前,，如新厂房立项、新产品立项,6.,生产线新增品种时,(,前,),应及时开展,7.,物料重要性分类管理及审计周期评估,(,若新增物料仍需开展,),三、风险管理的应用,公司现行SOP规定：三、风险管理的应用,25,8.,中间待处理品的回收操作评估,(,如果认为可以回收,则应先进行评估,),9.,取样操作的交叉污染评估,10.,若在洁净区设立中间控制区，应评估其对药品生产的影响,11.,制剂返工评估,12.,原料药、,中药提取物,重新加工评估,13.,出现偏差、,OOS,后原因调查、措施制定的有效性,14.,发现,CAPA,调查深度、形式、措施制定的有效性评估,15.,退回药品调查、重新包装上市前评估,16.,自检或第三方审核发现问题采取的,CAPA,措施评估,17.,上述“,1.-16.,”以外的特定事件引发的风险评估,三、风险管理的应用,8.中间待处理品的回收操作评估(如果认为可以回收,则应先进行,26,风险评估,由,风险识别、风险分析、风险估计,三部分组成，主要应用工具有：,三、风险管理的应用,基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、,因果图等）,故障模式与影响分析,(FMEA),故障模式、影响及严重性分析,(FMECA),故障树分析,(FTA),危害分析及关键控制点,(HACCP),危害可操作性分析,(HAZOP),初步危害分析,(PHA),风险分级和过滤,其他统计支持工具,风险评估三、风险管理的应用基本的风险管理促进方法（流程图、,27,风险识别的目的：,-,充分,识别,出系统（或过程）的主要,危害,-,鉴别,产生危害的,原因,-,在,假设危害出现,的情况下,估计和鉴别,危害产生的,后果,三、风险管理的应用,风险识别的目的：三、风险管理的应用,28,风险识别的步骤,1.,在,FMEA,表中罗列出风险项目各个系统,(,或过程、步骤,),及子系统（或子过程、步骤）。,2.,对应描述出各个子（或子过程）具有哪些特性、功能或要求。,3.,对应描述出各个子系统存在哪些潜在的失效模式：,-,整体特性（功能或要求）失效、降低,-,特定特性（功能或要求）丧失，或影响后续活动,-,产生非预期结果,4.,针对各个子系统失效模式，描述其失效后产生的后果，应基于药品的,符合性、安全性、有效性,以及对终端患者产生或可能产生的影响来考虑。,三、风险管理的应用,风险识别的步骤三、风险管理的应用,29,三、风险管理的应用,风险分析的目的,基于不同的风险评估项目，风险分析是对已经被识别的初始危害进一步分析,，进而确认：,-,危害的,严重性,有多大；,-,将可能会出现问题的,概率或频率,有多大；,-,危害被,检测（或探测）,到的频率有多大。,三、风险管理的应用风险分析的目的,30,三、风险管理的应用,严重性,分析,-