单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,MecP2,、,STXBP1,、,CDKL5,与,EEEs,、,Rett,1,MecP2、STXBP1、CDKL5与EEEs、Rett1,1,、,MecP2,：,(methyl-CpG binding protein 2),甲基化,CpG,结合蛋白,2,2,、,STXBP1:,（,sataxin binding protein 1,）突触融合蛋白结合蛋白,1,3,、,CDKL5:,（,cyclin-dependent kinase like 5,）细胞周期蛋白依赖,性,激酶样,-5,2,1、MecP2：(methyl-CpG bind,早,发性,癫痫性脑病（,Early-onset epileptic encephalopathies EEEs,）：,EEEs,是指在新生儿期或婴儿期出现持续的癫性活动，从而导致认知、运动全面发育落后,、,自闭症等灾难性的神经系统后遗症。近年研究显示基因的突变与本病发生密切相关。上述相关癫痫综合征均病因不明确，,STXBP1,、,CDKL5,等,被认为与病因不明的上述癫痫综合征有关,。,3,早发性癫痫性脑病（Early-onset epilep,而,mecp2,突变导致,Rett,综合征是一种神经系统发育性疾病，而没有归入,EEEs,。,4,而mecp2突变导致Rett综合征是一种神经系统发育性疾病，,癫痫性脑病,EEEs,EME,Dravet,West,Oh,t,a,h,ara,MMPEI,5,癫痫性脑病EEEsEMEDravetWestOhtahara,1,2,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,6,123MecP2CDKL5STXBP16,Mecp2,功能,DNA,甲基化是调节基因表达的一个关键方式，,具有调节转录激活、调节染色体构象、参与,RNA,剪切等多种功能，在神经发育过程中起着重要的作用。,MeCP2,是神经活动的一个重要调控分子，可以调节基因表达。,可调节学习和记忆，而学习和记忆涉及到神经元可塑性的改变，而普遍认为药物成瘾是一种神经元可塑性的紊乱，据此人们推断,MeCP2,参与调节成瘾。,7,Mecp2功能DNA甲基化是调节基因表达的一个关键方式，具有,Mecp2,功能,孤独症是一种发育性疾病，有些表型与,Rett,相似，故也认为,MecP2,与孤独症有关。,MeCP2,是人类神经发育性疾病的一个重要候选基因。,8,Mecp2功能孤独症是一种发育性疾病，有些表型与Rett相似,Rett,综合征,MecP2,药物成瘾,相关疾病,孤独症,9,Rett 综合征MecP2药物成瘾相关疾病孤独症9,Rett,综合征,是一种,x,连锁的神经发育性遗传病，主要累及女性，发病率为,1,10 0001,15 000,。,是位于染色体,Xq28,的,MECP2,基因异常所致。,女性常见的散发性智力低下的主要原因之一。,86%,的,Rett,患儿该基因阳性，另外,14%,患儿阴性。提示可能存在非编码区突变，或有第二致病基因。,10,Rett综合征是一种x连锁的神经发育性遗传病，主要累及女性，,Rett,综合征,而,CDKL5,突变是导致,Rett,的常见的第二致病基因，特别是不典型,Rett,。,而,CKLD5,突变多见于婴儿痉挛症，因此常常见到婴儿痉挛症患儿会出现诸如,Rett,的手的刻板样动作、或孤独症样表现、头围增长缓慢等。,因此不难理解,Rett,与婴儿痉挛征的临床表现重叠。,11,Rett综合征而CDKL5突变是导致Rett的常见的第二致病,孤独症与药瘾,孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期。,三大基本临床特征：语言障碍、社交障碍和刻板狭隘的兴趣，广泛性发育障碍,(pervasive developmental disorder,，,PDD),。,孤独症主要发生在男性中，男女比率为,41,。,多因素参与发病，但遗传因素被认为在孤独症的发病中占据重要地位。,同卵双生子共患孤独症的概率为,60%80%,。,12,孤独症与药瘾孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期。12,孤独症与药瘾,异卵双生子共患病概率为,0%5%,，患者同胞患病概率为,3%5%,。,药物成瘾,(drug addiction),是一种以强迫性反复用药为主要特征的慢性复发性脑病。,脑源性神经营养因子,(BDNF),是首个公认的受,MeCP2,调控的下游靶分子。它是神经营养因子家族成员之一。,13,孤独症与药瘾异卵双生子共患病概率为0%5%，患者同胞患病概,孤独症与药瘾,在脊椎动物神经系统中发挥重要作用，可维持胚胎神经元的存活、分化、生长、联系和可塑性。,研究表明，,BDNF,也参与了神经元可塑性相关过程如记忆、学习及吸毒等。,14,孤独症与药瘾14,1,2,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,15,123MecP2CDKL5STXBP115,CDKL5,的功能,CDKL5,基因定位于染色体,Xp22.13,，编码一个具有激酶活性的磷酸化蛋白。,属于丝氨酸,/,苏氨酸蛋白激酶家族成员，在,N-,端和,C-,端有一个保守的丝氨酸,/,苏氨酸激酶区域，可以调节其激酶活性和核酸定位。,突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。,16,CDKL5的功能CDKL5基因定位于染色体Xp22.13，编,Rett,综合征,CDKL5,婴儿痉挛症,相关疾病,早期肌阵挛脑病,17,Rett 综合征CDKL5婴儿痉挛症相关疾病早期肌阵挛脑病1,临床表现,CDKL5,突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病基础上，出现类似,Rett,综合征的表现，如过度换气、头围增长减速。,睡眠障碍、刻板动作、严重运动功能障碍、手的失用、脊柱侧后凸畸形。,临床表现分三期：,18,临床表现CDKL5突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病基础上，,03,02,01,反复惊厥,肌张力低下,间歇期,EEG,正常,婴儿痉挛,EEG,高度失律,难治性强直,肌阵挛癫 痫,19,030201反复惊厥婴儿痉挛难治性强直19,1,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,2,20,13MecP2CDKL5STXBP1220,STXBP1,的功能,STXBP1,基因定位于,9q34.1,，编码,STXBP1,蛋白，这是一个进化上非常保守的蛋白，在神经元中表达。,促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。,STXBP1,蛋白在突触囊泡释放中发挥重要作用。,STXBP1,突变可导致大田原综合征及婴儿痉挛病。,21,STXBP1的功能STXBP1基因定位于9q34.1，编码S,22,22,大田原综合征,STXBP1,婴儿痉挛症,*,相关疾病,Otsuka M,，,Oguni H,，,Liang JS,，,et al.STXBP1 mutations cause not only Ohtahara,syndrome but also West syndrome-result of Japanese cohort study J.Epilepsia,，,2010,，,51(12),：,2449-2452,23,大田原综合征STXBP1婴儿痉挛症*相关疾病Otsuka M,大田原综合征,患儿在婴儿早期发病，临床表现以难治性强直痉挛发作为主,，,发作间期,EEG,为爆发,-,抑制,。,Milh,等,*,对头颅,MRI,检查无脑结构异常的,38,例大田原综合征患儿进行了,STXBP1,基因检测，发现,13%,（,5/38,例）的患儿出现新发突变。,同样，,Mignot,等的研究中也有,7%,（,2/29,例）的不明原因,EEEs,患儿检测到,STXBP1,新发突变。,*Milh M,，,Villeneuve N,，,Chouchane M,，,et al.Epileptic and nonepileptic features in,patients with early onset epileptic encephalopathy andSTXBP1 mutations J.,Epilepsia,，,2011,，,52(10),：,1828-1834.,24,大田原综合征患儿在婴儿早期发病，临床表现以难治性强直痉挛发作,Aristaless,相关同源异型盒基因（,aristaless-related homeobox,）,25,Aristaless相关同源异型盒基因（aristaless,Thank you for listening,谢谢聆听,26,Thank you for listening谢谢聆听26,