,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,非甾体类抗炎药,非甾体类抗炎药,1,提纲,概述,分类,作用机制,临床药理作用,不良反应,NSAIDs,的优劣,NSAIDs,的使用原则,2024/11/19,2,提纲概述NSAIDs 的优劣2023/9/142,概述,NSAIDs:Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,非甾体类抗炎药：基于抗炎作用，区别于糖皮质激素及其衍生物,具有,解热、镇痛,作用，绝大多数还兼有,抗炎,和,抗风湿,作用,2024/11/19,3,概述NSAIDs:Nonsteroidal anti-inf,NSAIDs,的历史回顾,古希腊,/,罗马,：用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症,1763,年：,Edward Stone,向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧,1838,年：从,柳树皮种,提取到水杨酸，,1860,年：德国拜耳公司化学合成了水杨酸,1875,年,：首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种,NSAIDs,1899,年：德国拜耳公司,Felix Hoffman,合成了,乙酰水杨酸,（阿司匹林）,1949,年,：,F D A,批准了第一个开始使用,NSAIDs,名称的,保泰松,1960,年,：,NSAIDs,纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮,1971,年：,John Vane,等发现,NSAIDs,抑制,COX,，使,PGs,产生减少。丙酸类、苯乙酸类、昔康类,NSAIDs,相继推出。,1991,年：,Herschman,等用分子克隆技术证实了,COX,有两种同工酶,1998,年,：根据,COX,理论研制的首个昔布类特异性,COX-2,抑制剂诞生,2024/11/19,4,NSAIDs的历史回顾古希腊/罗马：用柳树皮浸出液治疗炎症、,按结构分类,水杨酸类,阿司匹林,苯胺类,对乙酰氨基酚,非那西丁,有机酸类,吡唑酮类,保泰松,吲哚乙酸类,吲哚美辛,舒林酸,昔康类,美洛昔康,吡罗昔康,芳基烷酸类,奈普生,布洛芬,双氯芬酸,昔布类,罗非昔布,塞来昔布,NSAIDs,2024/11/19,5,按结构分类水杨酸类苯胺类有机酸类吡唑酮类吲哚乙酸类昔康类芳基,FDA,分类,阿司匹林,奈普生,布洛芬,双氯芬酸,吲哚美辛,尼美舒利,美洛昔康,罗非昔布,塞来昔布,依托考昔,帕瑞昔布,NSAIDs,的分类,选择性,COX-2,抑制剂药物,非选择性,COX-2,抑制剂药物,2024/11/19,6,FDA 分类阿司匹林尼美舒利NSAIDs的分类选择性 CO,作用机制,非甾体抗炎药能抑制,环氧化酶,，减少,PG,的生成，消除,PG,对致炎物质的增敏作用，故有,解热、镇痛,及,抗炎,的效果,。,2024/11/19,7,作用机制非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的生成，消除PG,白三烯,A,4,孟鲁司特（,-,）,花生四烯酸的代谢途径,2024/11/19,8,白三烯A4孟鲁司特（-）花生四烯酸的代谢途径2023/9/1,环氧酶的作用分类,环氧酶（,COX),COX,是一个,位于细胞膜上的糖蛋白,，是前列腺素合成的重要的,限速酶,COX,由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为,COX-1,和,COX-2,COX-2,酶晶体结构,美丽的蝴蝶型蛋白,2024/11/19,9,环氧酶的作用分类环氧酶（COX)COX-2酶晶体结构2023,疏水,(,通道,),在,120,位置的精氨酸,(Arginine),COX-1,COX-2,腔小,腔大,523,位有,结构较大,的异亮氨酸,(isoleucine),将亲水的,(,侧链,),封闭,在,120,位置的精氨酸,(Arginine),N-,端,疏水,(,通道,),523,位有,结构较小,的缬氨酸,(valine),将亲水的,(,侧链,),可以形成,N-,端,C,端活性片段,亲水的,(,侧袋,),C,端活性片段,COX-1,与,COX-2,两种环氧化酶的结构特点,Kurumbail et al,Nature.1996 Dec 19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,2024/11/19,10,疏水(通道)在120位置的精氨酸(Arginine)COX-,非选择性,NSAIDs,同时结合,COX-1,与,COX-2,COX-1,COX-2,花生四烯酸,以盐桥的形式,氟比洛芬的苯基与疏水,(,通道,),结合,C,端活性片段,C,端活性片段,氟比洛芬的苯基与疏水,(,通道,),结合,N-,端,N-,端,NSAIDs,的,羧氨酸,与,120,位精氨酸结合,NSAIDs,的,羧氨酸,与,120,位精氨酸结合,花生四烯酸,Kurumbail et al,Nature.1996 Dec 19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,2024/11/19,11,非选择性NSAIDs同时结合COX-1与COX-2COX-1,2024/11/19,12,2023/9/1412,2024/11/19,13,2023/9/1413,选择性,COX-2,抑制剂与,COX-1,结合很弱,COX-1,化学结构中较大的磺酰侧链阻碍塞来昔布进入,COX-1,的通道,化学结构没有可以与,120,位精氨酸结合的羧基,C,端活性片段,Kurumbail et al,Nature.1996 Dec 19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,2024/11/19,14,选择性COX-2抑制剂与COX-1结合很弱COX-1化学结构,选择性,COX-2,抑制剂选择性与,COX-2,结合,COX-2,Celecoxib,亲水的,磺胺基,与,侧袋内的,513,位精氨酸、,90,位组氨酸形成氢键,Celecoxib,结构中的苯基与疏水的,(,通道,),结合,Arg 120,化学结构具有,(,亲水端,),可以和,COX-2,亲水的,(,侧袋,),结合,C,端活性片段,N-,端,亲水的,(,侧袋,),花生四烯酸,Kurumbail et al,Nature.1996 Dec 19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,2024/11/19,15,选择性COX-2抑制剂选择性与COX-2结合COX-2 C,2024/11/19,16,2023/9/1416,NSAIDs的临床药理作用-解热作用,细菌毒素,病毒等,粒细胞,吞噬、处理,产生、释放,内热原,CNS,PG,合成与释放,体温调定点,37,发热,NSAIDs,NSAIDs,通过抑制,PGE2,的合成而减弱发热反应，而促使体温恢复正常。,杨藻宸主编，医用药理学,.,人民卫生出版社，,2005.,2024/11/19,17,NSAIDs的临床药理作用-解热作用细菌毒素粒细胞产生、,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,局部释放,致痛物质,缓激肽、组胺、,P,物质、,PGE2,等,（,+,）,痛 觉,感受器,痛觉超敏,疼痛,NSAIDs,组织损伤,局部炎症,NSAIDs,主要为外周镇痛，抑制,COX,而抑制,PG,的合成。也有中枢镇痛机制，,PG,可易化突出冲动的传导，可减弱痛觉敏感性。,杨藻宸主编，医用药理学,.,人民卫生出版社，,2005.,2024/11/19,18,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用局部释放致痛物质（+,损伤,疼痛程度,10,8,6,4,2,0,刺激强度,正常疼痛反应,异常痛觉,痛觉超敏,降低痛觉,敏感性,Gottschalk and Smith,Am Fam Physician 2001,NSAIDs,的临床药理作用,-,镇痛作用,2024/11/19,19,损伤疼痛程度10刺激强度正常疼痛反应异常痛觉痛觉超敏降低痛觉,NSAIDs,的镇痛应用,通常被认为,轻中度,镇痛药,对,术后疼痛,及由,炎症引起的持续性钝痛,，如：头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等有,良好的镇痛效果,对直接刺激感觉神经末梢引起的尖锐刺痛和内脏平滑肌绞痛无效,1992,年,WHO,推荐了癌痛治疗的三阶段治疗方案，第一步是对轻、中度癌痛选用,NSAIDs,。,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,2024/11/19,20,NSAIDs的镇痛应用NSAIDs的临床药理作用-镇痛作,抑制,PGE,2,的生成,减轻症状，不能治因,不能阻止病情发展或并发症的出现,对乙酰氨基酚基本无抗炎作用,NSAIDs的临床药理作用-抗炎作用,2024/11/19,21,NSAIDs的临床药理作用-抗炎作用2023/9/142,NSAIDs,的抗炎应用,免疫和炎症反应对人体组织具有保护作用，但有时可能对组织造成周期性、连续的、较大的损害,RA,、,OA,；,NSAIDs,对控制类风湿性关节炎及骨关节炎的症状有疗效。但在较严重情况下，不能阻止疾病的发展及并发症的发生。,NSAIDs的临床药理作用-抗炎作用,2024/11/19,22,NSAIDs的抗炎应用NSAIDs的临床药理作用-抗炎作,不良反应,2024/11/19,23,不良反应2023/9/1423,上消化道损伤临床表现：,无症状,消化不良、呕吐、腹痛,溃疡、出血、穿孔,下消化道损伤临床床表现：,小肠出血,蛋白丢失性肠病,回肠吸收功能障碍,结肠出血、穿孔,原有病变加重,出血相关的高危因素,:,高龄,60,岁,同时使用糖皮质激素或抗凝剂,既往有消化性溃疡病史,多种,NSAIDs,联用,大剂量使用,NSAIDs,、联用氯吡格雷,胃肠道功能低下,同时使用抗凝剂、喝酒等,不良反应胃肠道,2024/11/19,24,上消化道损伤临床表现：出血相关的高危因素:不良反应胃肠道2,NSAID,所致胃十二指肠溃疡的发病率,阿司匹林,(57),酮洛芬,(59),依托度酸,(25),氟比洛芬,(35),吡罗昔康,(226),吲哚美辛,(180),布洛芬,(173),舒林酸,(43),萘普生,(247),双氯芬酸,(461),非诺洛芬,(41),1 NSAID,(170),其它,(109),0,10,20,30,40,50,60,70,病人的百分比,溃疡,糜烂,61.4%,52.0%,61.0%,45.7%,48.6%,50.0%,32.2%,37.0%,30.2%,35.2%,29.3%,29.2%,31.4%,Geis,et al,J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991.,不良反应胃肠道,2024/11/19,25,NSAID所致胃十二指肠溃疡的发病率阿司匹林(57)酮洛芬,不良反应胃肠道,机制,口服后药物,对胃粘膜直接刺激,黏膜细胞受损,侵袭黏膜细胞间的紧密连接，损伤毛细血管和细静脉,抑制,COX-1,，引起,胃黏膜损伤,PGE,3,：减少胃酸分泌、促进胃黏液分泌、增加胃黏膜血管的血流量,2024/11/19,26,不良反应胃肠道机制2023/9/1426,预防措施,如果病情允许，建议,暂时停用,此类药物,同时应用,质子泵抑制剂，配合米索前列醇,或,胃粘膜保护剂等,可以用,肠溶制剂,代替常规制剂,应用,选择性抑制环氧化酶,2,（,COX-2,）的,NSAIDs,不良反应胃肠道,2024/11/19,27,预防措施不良反应胃肠道2023/9/1427,美国风湿病学会在关于,|NSAIDs,使用指南：,需要使用,NSAIDs,的患者应尽量选择,胃肠道,损害小的药物,2004,年由,WHO,发布的共识意见指出，,NSAIDs,相