单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第3章药物设计的基本原理和方法12节,*,第3章药物设计的基本原理和方法12节,2024/11/18,第3章药物设计的基本原理和方法12节,第3章药物设计的基本原理和方法12节2023/9/14第3章,1,主要内容,第一节 概论（Introduction）,第二节 先导化合物发现的方法和途径,(Approaches for Lead Discovery),第三节 先导化合物的优化（Lead optimization),第四节 药物的结构与药效关系,(Structure-Activity Relationships),第五节 定量构效关系方法简介,第六节 计算机辅助药物设计,（Computer-Aided Drug Design,CADD),第3章药物设计的基本原理和方法12节,2,主要内容第一节 概论（Introduction）第3章药物,药物化学,第三章,药物设计的基本原理和方法,Charpter 3,Basic Principles and Methods of Drug Design,第一节 概论,（,Introduction,）,新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体,(new chemical entities,NCE),药物化学,设计和发现新药,药物设计,两个阶段,先导化合物的发现（lead discovery）,先导化合物的优化(lead optimization),第3章药物设计的基本原理和方法12节,3,药物化学 第三章 药物设计的基本原理和方法Charp,因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行化学修饰，使之发展为理想的药物，这一过程称为,先导化合物的优化,。,先导化合物,(lead compound),:简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。,先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,4,因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒,目前发现先导化合物的新的进展还有,通过,组合化学的大规模筛选,或应用,反义核苷酸技术,等。,第二节 先导化合物发现的方法和途径,(Approaches for Lead Discovery),先导化合物,是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物.发现先导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：,通过随机发现；,从天然产物的活性成分中发现；,以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现；,基于体内生物转化的代谢产物而发现，,观察临床副作用而发现；,基于生物大分子的结构而发现等。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,5,目前发现先导化合物的新的进展还有第二节 先导化合物发现的,一、随机发现（,Accidentally Discovery,）,在药物化学发展历史中，通过偶然事件而意外发现了先导化合物，进而发展了一类新型药物。例子很多,如青霉素的发现。,1929年，,英国医生 Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,6,一、随机发现（Accidentally Discovery）,二、从天然药物的活性成分中获得,(From Active Component Of Natural Resources),天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如,动物,、,植物,、,海洋生物,、,矿物,中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代谢产物常常也具有活性成分，人类已从细菌培养液中分离出了不少抗生素。,这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。,目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。,如,抗肿瘤药长春碱,、,抗疟药奎宁,、,心血管药物利血平,、,镇痛药吗啡,、,解癌药阿托品,，,由细菌发酵得到的,青霉素、四环素、阿霉素,等，,第3章药物设计的基本原理和方法12节,7,二、从天然药物的活性成分中获得天然药物是人类使用最早的药物，,由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构，才能发展成为便于合成的药物。,在药物化学发展中，这种例子处处可见。,如最早从南美洲古柯中的麻醉物质,可卡因（,Cocaine,）,，经结构简化，除去五元环，得到,-优卡因,，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类,局部麻药普鲁卡因（,Procaine,）,。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,8,由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数结构复,青蒿素（Artemisinin）,是我国从植物黄花筒中发现的抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其10位结构优化得到醚类和酯类结构，如,蒿甲醚（Artemether）,和,青蒿硫酯（Artesunat）,，活性均超过青蒿素。,10,10,10,第3章药物设计的基本原理和方法12节,9,青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发现的抗,从红豆杉树皮中分离出的,紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）,是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差,以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的,多西他赛（Docetaxel,Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。,随着陆地资源的日益减少，海洋生物是新的先导化合物来源。海洋生物的生活环境与陆地生物汇异，海洋生物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,10,从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel，Taxo,三、以体内内源性活性物质作为先导化合物,(From Immanent Active Substance）,人体是由各种细胞、组织形成的统一机体通过各种生化反应和生理过程来调节机体的正常功能。研究这些主化反应和生理调节过程，可发现药物设计的新靶点，也是先导化合物设计的源头之一。,生命学科的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前景。通过研究分子药理学，以作用于体内的,酶、受体、离子通道等活性物质为靶点，分析其作用机理，可以使药物设计更为合理,，是目前发现先导化合物的重要途径。,体内的内源性活性物质除受体、酶外，还有,神经系统所释放的各种神经介质,，如乙酸胆碱；,内分泌系统所释放的调节物质,（如胰岛素）、,各种氨基酸,（如,-氨基丁酸）及各种多肽（如脑啡肽）等。体内这些活性物质的配体和自动调节控制过程中的每一个环节都是药物设计的靶点，可视为广义的先导化合物，是药物设计的新思路。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,11,三、以体内内源性活性物质作为先导化合物人体是由各种细胞、,体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H,1,、H,2,等亚型，可产生不同的生理活性。,以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H,1,受体拮抗剂,，因而发展了H,1,受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于H,2,受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H,2,受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，,发现了H,2,受体拮抗剂类抗溃疡药物,，如,西咪替丁（Cimetidine）,等，用于,溃疡病,的治疗。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,12,体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚,四、从药物代谢产物中寻找(,From Metabolite of Drugs),药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。,大部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外,，,但有些药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物,。研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。,最经典的例子是,磺胺类药物的发现,。偶氮化合物百浪多息(Prontosil)在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现百浪多息到体内经P-450酶催化还原可生成活性代谢物磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物。磺胺类药物大多具有对氨基苯磺酰胺的基本母核，磺酰胺氮上的氢多为各种杂环所取代，迄今已开发出了五十多种磺胺类抗菌药，,磺胺甲噁唑是目前常用的确胺类药物之一,。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,13,四、从药物代谢产物中寻找(From Metabolite,苯二氮卓类药物地西泮（Diazepam，安定）在体内经氧化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam）仍具有较强的催眠作用，而且副作用比地西泮小，受此启发，又发展了,替马西泮(Temazepam),、,劳拉西泮（Lorazepam）,等3位羟基取代的镇静催眠药。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,14,苯二氮卓类药物地西泮（Diazepam，安定）在体内经氧化,五、通过观察药物的临床副作用或者老药新用,(,From Observing Side-effect of Medicine or New Purpose of Old Drugs,),以现有药物为先导化合物，观察其副作用，可开发出具有新的治疗作用的药物。,如异烟肼（,Isoniazid,）是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,15,五、通过观察药物的临床副作用或者老药新用以现有药物为先导化合,异丙嗪(Promethazine),是,抗过敏药,，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)，并对氯丙嗪的取代基、侧链、三环分别进行改造设计，不仅使吩噻嗪类药物发展成了一类主要的抗精神病药，还开发出了三环类抗抑郁药,第3章药物设计的基本原理和方法12节,16,异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关,六、基于生物大分子的结构设计得到,(Based on Structure of Biologic Molecular),计算机辅助药物设计,的方法:,常常是以体内生理活性物质的结构或功能为出发点，选择与这些生理作用相关的酶或受体为药物作用靶点，以已知的受体（酶）抑制剂或激动剂为先导化合物。,近几年，世界各地先后有二十多个实验室通过研究,HIV,蛋白水解酶的作用及酶的三维结构，运用计算机辅助药物设计的方法，设计出了不少,HIV,蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物。,第3章药物设计的基本原理和方法12节,17,六、基于生物大分子的结构设计得到 计算机辅助药物设计的方法:,血管紧张素转化酶（,ACE,）抑制剂,是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。肾素,-,血管紧张素系统（,RAS,）在高血压的发生中起重要作用，其中血管紧张素转化酶是该系统的关键酶，它属于金属蛋白酶，能催化十肽的血管紧张素,1,（,AI,）在,C,末端裂解生成可使血管收缩的八肽的血管紧张素。,ACE,的底物与酶的作用模型显示:在末端亮氨酸的负离子与酶的正电离子形成静电结合，在,R,1,和,R,2