,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物分子设计的策略,药物分子设计的策略,1,1新药创制的过程和知识价值链:确定候选药物是药物研发价值链的中心环节,新药的创制过程是将非药的活性化合物向成药转化,以臻于满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。,转化过程由许多环节组成,包括生物学方面的活性评价模型和评价方法;在化学上是发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead),通过优化结构,确定一批有成药前景的物质,即候选药物(drug candidate);然后按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究,经审批后进入临床I期、II期和III期研究,最终经批准上市应用。这是一条研究开发链,其中确定候选药物是个重要环节,它将研发链分为研究阶段(R)和开发阶段(D)。图1是新药创制过程的示意图。,1新药创制的过程和知识价值链:确定候选药物是药物研发价值链,2,药物分子设计的策略(全)课件,3,上述诸环节构成了串行的知识价值链(临床前为并行试验),从技术和投入的层面上考察,每个环节是对前面环节的价值增量,后面的环节凝集了前面各阶段的研发投入,所以越到后期价值含量越高。,在新药研发链上,各个环节的价值贡献度和占用时间是不同的,其中先导物的发现和优化以确定候选药物,大约占总价值链的10%,时程约5 年。,确定候选物对后面的环节有决定性影响,因为其化学结构决定了后面开发所涉及的药学、药效、药代和安全的性质以及临床效果,10%的贡献度决定了后面90%的命运,所以优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要。,上述诸环节构成了串行的知识价值链(临床前为并行试,4,候选药物的确定是新药研发成败的关键,而候选药物的质量又取决于先导物的优劣和优化准则,所以,发现和确定高质量先导物是重要的起点。,候选药物的确定是新药研发成败的关键,而候选药物的,5,2苗头化合物的发现和向先导物的过渡,创制新药的物质准备,始自于发现苗头化合物(hit),苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。,发现苗头物可有多种途径,其中主要是用随机筛选的方法(天然产物和高通量筛选化合物库)和理性的方法(基于受体或配体结构和机制的分子设计)。,基于片段的筛选方法也是最近用仪器分析和分子模拟相结合的技术,是发现苗头和演化成先导物的有效方法 1,2 。,2苗头化合物的发现和向先导物的过渡 创制新药,6,苗头化合物未必都能进入研究阶段,是因为固有的缺陷不能发展成先导物,例如活性表现为非特异作用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用大、作用机制不明确和获得专利的可能性等存在的问题。,活性强度并不是苗头的唯一指标。,由苗头演化成先导物(hit to lead)是必须经过的阶段,以达到先导物的标准和具有优化的前景。,苗头化合物未必都能进入研究阶段,是因为固有的缺,7,先导化合物的质量直接影响研发的速度和成败,这可由上市的新药与其先导物有很高的结构相似性加以佐证。,例如Proudfoot分析比较了29个上市新药和它们的先导物结构,发现多数具有结构相似性,而且相对分子质量和log,P,值变化不大 3 。,所以,由苗头向先导物的过渡,是趋于类药的过程。,先导化合物的质量直接影响研发的速度和成败,这可,8,结构变换最常见的方法是电子等排置换原子、基团或片段,例如乙酰胆碱(,1,)可视作苗头,由此过渡为先导物(,2,),经构象限制得到(,3,),电子等排置换,成功发现蕈毒碱M1 激动剂西维美林(cevimeline,4,)(图2),用于治疗阿茨海默病 3 。,结构变换最常见的方法是电子等排置换原子、基团或片,9,由5羟色胺(,5,苗头)发展成先导物(,6,),经成环限制构象,得到5-HT,1B,激动剂夫罗曲普坦(frovatrip tan,7,)(图2),临床用于治疗偏头疼 3 。,由5羟色胺(5,苗头)发展成先导物(6),经,10,由苗头演化成先导物还可用骨架迁越(scaffold hopping)的方法,例如由全反式维甲酸(,8,可视作苗头物)经芳维甲(arotinoid acid,9,先导物)4 得到新型维甲酸RAR受体激动剂他米罗亭(tamibarotene,10,)治疗急性髓细胞白血病 5 和维甲RXR 激动剂贝沙罗汀(bexarotene,11,)(图3)治疗皮肤T细胞淋巴瘤 6 。,由苗头演化成先导物还可用骨架迁越(scaff,11,3先导物的标准,先导物无统一的标准,而且不同的药物类别标准也不同,但从优化过程的判断,往往有普遍认可的标准,即类药特征(drug-like),反映在药效学、药代动力学和物理化学性质上应达到一定的要求。,3先导物的标准 先导物无统一的标准,而且不同,12,在药效学上,首要前提是先导物具有活性。,先导物的活性强度一般在1 molL,-1,(酶)0.1 molL,-1,(受体)范围;,应在细胞水平上呈现活性,因为酶(或受体)和细胞试验的区别,还在于后者涉及过膜、多靶标和特异性作用;,有明确的作用机制、方式和环节;,先导物应存在剂量(浓度)和活性的相关性;,有明确的构效关系(SAR),以表明药理活性是特异性作用。,在药效学上,首要前提是先导物具有活性。,13,在药代动力学性质上,应达到吸收、分布、代谢和排泄(ADME)的基本要求,例如口服生物利用度(,F,)大于10%,以确保起码的口服吸收性;,消除半衰期(,T,1/2)大于30 min;,静脉注射的清除率(clearance)低于35 mL/min/kg,大鼠肝细胞的清除率低于14L/min/10,6,细胞,对人肝微粒体的清除率低于23L/min/mg,以显示与细胞色素P450有较弱的作用(不是底物抑制剂或诱导剂),保障先导物有起码的代谢稳定性;,分布容积,V,d 大于015L/kg;与血浆蛋白的结合率低于99.5%,以避免发生药物-药物相互作用 7 。,在药代动力学性质上,应达到吸收、分布、代谢和排泄,14,在物理化学性质上,先导物的相对分子质量宜低于400,以便在优化过程中有较大化学空间添加原子、基团或片段和增加相对分子质量的余地;,水溶解性应大于10g/mL;,脂水分配系数c log,P,或分布系数log,D,03.0,确保被优化的分子的溶解性和分配性低限 8 。,在物理化学性质上,先导物的相对分子质量宜低于40,15,在化学结构上,先导化合物一般含脂肪或芳香环数15个,可旋转的柔性键215个,氢键给体不超过2个,氢键接受体不多于8个。偏离这些结构因素不能保障上述的药效、药代和物化性质。,在化学结构上,先导化合物一般含脂肪或芳香环数1,16,此外,先导化合物的结构及其类型还应有新颖性,能够获得专利以保障研发药物的知识产权。,此外,先导化合物的结构及其类型还应有新颖性,能够获得,17,4先导物的质量判断与保障,遴选苗头或先导物仅以活性强度作为指标,忽视其他因素是不利于新药研发的。,相对分子质量大的先导物与靶标的结合力强,活性一般高于低分子量的化合物。这似乎是优点,但也未必,因为结构中往往有“冗余”的原子或基团,对吸收、过膜和代谢等是不利的因素,以致活性强度被不利因素折扣或抵销了,而且过多的原子减小了化学修饰空间,难以添加更有益的基团。,所以相对分子质量不宜过大、单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准 9,10 ,以避免错误的导向。,4先导物的质量判断与保障 遴选苗头或先导物仅以,18,传统的高通量筛选(HTS)所筛选的化合物,往往忽略分子的成药性,即使发现了高活性化合物,却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发前途。,基于片段筛选的方法是用相对分子质量低的分子进行筛选,虽然只与靶标的一部分结合,因而活性较弱,但这样的片段分子有它的长处:,首先,相对分子质量低的分子与靶标结合的原子效率较高;,第二,分子结构简单,优化设计与合成比较容易;,第三,所筛选的化合物数量不多,只有千余个,结构简单,还提高了与靶标蛋白的结合和匹配的几率。,传统的高通量筛选(HTS)所筛选的化合物,往往,19,Congreve等 11 分析了一系列苗头物片段的结构特征,发现相对分子质量大都低于300,氢键的给体或接受体低于或等于3个,clog,P,值低于3,概括为“片段3规则(rule of three)”。这个规则对于筛选具有良好物化和药代性质、有发展前景的苗头化合物是有指导意义的。,Congreve等 11 分析了一系列苗头,20,4.2配体效率,为了衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的质量,提出了配体效率(ligand efficiency,LE)概念,以表征化合物的活性效率。,配体效率系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结合能的贡献,在选取先导物和优化过程中是有用的参数 12 。,配体效率整合了Andrews特定的功能基的结合能贡献 13 和Kuntz提出的每个原子实际的实验结合力 14 ,用以估价苗头和先导物与受体结合的能力。配体效率(LE)的计算方法首先是将复合物结合常数,K,d 转换为在温度300K的结合的自由能(,G,)(式1),然后,G,除以非氢原子数,N,非氢原子(式2)。,G,=-RTln,K,d (1),式中,R 为气体常数,T为绝对温度,G,单位是kcalmol-1。,每个原子的自由能贡献即配体效率用式2 表示:,LE=,G/N,非氢原子 (2),4.2配体效率 为了衡量苗头物或先导物以及优化,21,配体效率将化合物的相对分子质量与其活性强度统一起来,用以比较活性化合物的质量,评价先导物的成药性。,所以,随机筛选应选取有较高配体效率的化合物,而相对分子质量低、结构简单的化合物往往有较高的配体效率,具有提高活性的潜力 15 。,配体效率将化合物的相对分子质量与其活性强度统一,22,4.3配体效率指导优化的实例,研究蛋白激酶B(PKB)抑制剂,发现化合物,12,有弱活性(IC,50,=80 molL,-1,),但因相对分子质量低,有较高的配体效率(LE=0.47),优化结构要求化合物的配体效率保持在0.30以上。基于PKB与化合物,12,的三维结合特征,发现在苯环对位的结合部位有负性基团和较大的腔穴,因而合成了含有碱性基团的,13,和,14,增强了活性,虽相对分子质量增大,但仍保持了较高的LE值。加入新的苯环,化合物,15,和,16,仍维持了相同的配体效率,最后在新的苯环上引入卤素,得到高活性的,17,和,18,16 (图4,表1)。,4.3配体效率指导优化的实例 研究蛋白激酶,23,药物分子设计的策略(全)课件,24,药物分子设计的策略(全)课件,25,5先导物的优化5.1优化的目的,先导化合物的优化是将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的过程,是通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中,使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个分子之中,所以,优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。,5先导物的优化5.1优化的目的 先导化,26,在新药的研发链中越到后面的环节价值的增量越大,此时如若失败造成的损失越严重,因此在优化阶段对无成药前景的化合物要尽早地摒弃,为此,需要用体外或动物体内的试验模型预测并模拟对人体的作用,将试验结果实时地反馈于新一轮的设计与合成中,直至化合物的诸多性质达到最佳匹配。,在新药的研发链中越到后面的环节价值的增量越大,27,5.2 优化的内容,提高化合物对靶标分子的选择性或特异性。如果研发的是作用于双(或多)靶标化合物,不仅对双靶标有选择性作用,而且作用强度应相近或匹配。要试验对同源靶蛋白或蛋白亚型是否有作用,由于同源蛋白之间的结构与功能有相似性,往往因选择性不强,导致产生不良反应;,5.2 优化的内容 提高化合物对靶标分子的选择,28,用细胞或功能性试验评价活性强度。,亲和力试验不能代表生物功能,对于高亲和力的化合物应进一步在靶标高表达的细胞系上试验,评价活性