单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,生产制备工艺中的风险分析幻灯片PPT,本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！,风险的概念,风险：,是危害发生的可能性及其危害程度的综合体,.,（,ICH Q9,）,风险管理：,即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制,.,风险分析：既运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价,.,风险控制：急制定减小风险的计划对风险减小计划的执行，及执行后结果的评价,.,风险管理,有什么风险？,风险从哪里来的？,对什么有影响？,严重程度怎样？,我们如何去应对？,风险评估意义,根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策,-,利用有限的资源，,最大化得减小风险。,有什么风险结果,微生物的污染风险,热源（细菌内毒素）的污染风险,异物及不溶性微粒的污染风险,制品的纯度及其它技术指标的风险,其它对产品有不良影响的风险,从哪里来的？,原辅材料,厂房设施,空调系统及其它辅助设施,水系统,人员,工艺过程,检测手段,工艺过程,硬件：,厂房基础设施,工艺设备仪器,其它辅助设施,软件：,工艺流程设置,操作时限的设计,各工序操作方法的设计,工艺流程,血浆领取、合并,各组分的乙醇沉淀,超滤、病毒灭活,除菌、分装,孵育、灯检,包装,储运、销售,血浆领取、合并有哪些可能发生的风险,原料血浆会带来哪些风险或者说原料存在的风险是从哪里来的？,1,、血浆的采集阶段的风险,2,、血浆采集成型后的储存温度是否在,-20,以下？,3,、血浆运输过程是否在低于,-15,情况进行的？,4,、血浆各项病毒检由于检测手段及检测试剂,等方面的局限性所带来的风险？,血浆领取、合并有哪些可能发生的风险,5,、单个血浆在复检取样时风险？,血浆小辩样品不一定与袋内血浆质量一致。,取样操作、重新热合密封操作对血浆造成,的风险。,6,、血浆搬运过程对血浆包装造成破坏，搬运,过程的时限性,.,。,血浆领取有哪些可能发生的风险,1,、领取血浆时对血浆的复核检查,合格证,外观及包装,2,、领取血浆时的称重、计算方法,毛重,箱重,血浆袋重等,血浆预融、合并有哪些可能发生的风险,1,、血浆进入洁净区前破袋的挑选,交叉污染,对血浆袋造成伤害,2,、预融时的风险,水浴温度控制,预融时破袋检出率,破袋的血浆进一步污染,出现破袋污染预融罐内纯化水,污染血浆袋外表面,血浆预融、合并有哪些可能发生的风险,3,、血浆袋外表面,75%,乙醇消毒操作的风险,血浆外表面是否,100%,的消毒,血浆袋消毒后残留乙醇的祛除,破袋污染乙醇,消毒后的血浆由周转筐带来的交叉污染,搬运过程的安全,乙醇配制方法,血浆预融、合并有哪些可能发生的风险,4,、合并过程的风险,合并操作的操作方法（人员位置、操作手,法）,剪下的小辫带入血浆中,剪浆及向罐内倒时的污染,搅拌速度的控制,循环水温度控制，合适的时间停止水浴,血浆预融、合并有哪些可能发生的风险,5,、血浆袋残余血浆的回收,血浆袋在放入回收箱叠放，回收的环境,血浆袋内残留血浆的回收污染周围环境,废弃血浆袋病毒杀灭,废弃血浆袋的管理,“,84”,对设施及器具的腐蚀,“,84”,误入，污染血浆,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,各组分乙醇沉淀,五变参数：,乙醇浓度,pH,值,温度,蛋白浓度,离子强度,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,哪些操作影响乙醇浓度,制品的计量的准确性,换算及计算方法的准确性,乙醇的加入量的准确性,95%,乙醇的浓度的准确性,平衡液的乙醇浓度准确度,压滤机、管道等残余水分也同样影响,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,乙醇的其它质量标准同样也会影响到工艺过程及产品的最终质量,乙醇的酸碱度,乙醇的澄清度及颜色,挥发性杂质,其它,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,pH,值,pH,值的测量方法及测量仪器,反应液的稀释（稀释液配置的准确及,pH,）,测量的温度,乙醇的酸碱度,平衡液的,pH,值,加入制品的硅藻土及其它,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,温度,温度的测量方法、测量工具的精度,过程的温度控制,压滤机的降温,反应罐及管道的温度,加入的乙醇、缓冲液、硅藻土等的温度,环境温度,设备所能提供的保温时限及效果,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,蛋白含量,血浆的稀释,压滤机、管道等残液稀释,洗涤液等用量,离子强度,血浆稀释用的生理盐水浓度,平衡液配制的准确性,缓冲液配制的准确性,各组分的沉淀分离,有哪些可能发生的风险,分离效果,分离过程的压力、温度、速度等方面的控制,硅藻土的加入,离心机、压滤机、管道的清洗效果及组装,压滤机、管道的预降温,分离过程的环境温度控制,压缩空气的质量及温度,沉淀的收集、称重、储存等,超滤、病毒灭活,有哪些可能发生的风险,超滤,超滤浓缩、透析时的,pH,控制,搅拌速度的控制,温度,缓冲液及透析水的配制及温度,加入数量,超滤器的压力控制,制品溶液的蛋白浓度控制,超滤、病毒灭活,有哪些可能发生的风险,配液,浓缩液的蛋白浓度（太高浓缩时漏液，太 低没有足够的水量来溶解保护剂及调节,pH,、钠离子浓度）,浓缩液的蛋白含量、钠离子浓度、,pH,值测定的准确，保护剂、氯化钠用量计算及加入温度、顺序。,超滤、病毒灭活,有哪些可能发生的风险,病毒灭活,病毒灭活过程的温度准确性及过程的温度稳定性,升温、恒温、降温过程的时限性,环境温度的控制,制品输送转移过程有哪些可能发生的风险,转接管路清洗效果,转接管路连接正确,转接管路的温度,输送转移过程的压力控制,转接用的管道合理性,转移过程受控性,化学试剂配制有哪些可能发生的风险,配制缓冲液时所用的化学试剂是否按要求进行了预处理，化学试剂是否在有效期内。,例如氯化钠,235,恒温,5.5,小时干烤后,120,小时内使用。,化学试剂存储的条件,化学试剂的包装,配制用量的计算,配制过程的计量方式及计量用具,化学试剂配制有哪些可能发生的风险,配制、过滤过程人员操作污染,配制好的化学试剂、缓冲液、平衡液温度控制及使用前是否满足工艺要求,配制化学试剂、缓冲液、平衡液使用效期,在效期内微生物限度,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,制品罐功能缺陷风险,制品罐在整个工艺流程中至关重要，其每一个功能均与生产工艺参数密切相关，关系到整个产品的质量。了解每一功能及其控制范围至关重要。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,保温,在工艺要求的外部环境温度条件下，制品罐保温效果,搅拌,搅拌方式及控制方式,搅拌在最大装量、最小装量频率,冷媒,温度降不下来,温度降低,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,称重,称重精度,冷媒、制品、搅拌对称重的影响,温度,温度传感器的精度,温度传感器的稳定性,温度传感器的时效性,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,使用过程中硅藻土加入操作、缓冲液加入、转接盘罐出液、罐进液、罐清洗转接，包括当通过视镜不能清晰观察罐内情况而打开人孔，这些都会或多或少的将罐内与外界接触。由于本身环境原因导致外界环境,中的微生物、异物、颗粒有对罐内污染的风险的发生。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,制品罐使用前的清洗完成，由于清洗用的注射用水降温不太理想水温较高，虽然高温水的清洗效果更为理想，但高温水清洗的制品罐罐内环境及罐壁温度处于一个比较高的水平，此温度又低于抑制微生物生长的水平，可能温度加上罐内的水分更适合微生物的快速繁殖滋生。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,盛装过硅藻土的制品罐,CIP,清洗前不能将罐内及管路内的硅藻土清洗完全，造成罐内及管路内硅藻土进入,CIP,的管路系统。一但硅藻土污染管路系统，由于硅藻土的特殊性（吸附、不能溶解）很难祛除完全。,含有硅藻土的制品进入超滤，堵塞超滤器膜包。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,现低温反应罐配制的照明射灯为不同的钨丝灯泡。这种灯泡照明时散发大量热量，打开后很短时间内射灯位置温度就很高。,罐内制品温度较低，在压滤、输送的吹扫时有蛋白接触射灯处，由于射灯的原因局部的温差很大，导致蛋白变性。,对罐内制品质量影响,变性蛋白不易清洗祛除,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,制品罐阀门开关,反应罐阀门很多，有手动阀也有气动阀。在使用时操作失误开错阀门。,触摸屏控制响应不是太灵敏，反复点击造 成阀门的误开。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,制品罐盛装制品前的循环冷媒及清零。,在制品罐盛装制品前，由于不能保证冷媒,100%,处于充满罐夹套，制品还要进行降温，为了保证称重的准确性循环冷媒及清零。,什么时间循环冷媒：,循环太早冷媒又有流失,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,循环冷媒的温度控制,冷媒循环时间长，罐内温度低，蛋白析出。,冷媒循环时间短，罐内温度高，蛋白变性。,称重系统清零,清零太早，使用时重量发生变化,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,搅拌速度控制,搅拌速度与罐内制品数量不匹配,搅拌过快，剪切力过大蛋白变性。,搅拌过慢，在乙醇添加时制品局部温度过高，致使局部蛋白变性。,搅拌过慢，在慢速添加缓冲液时不能尽可能快速的混匀，使慢速添加缓冲液操作失去意义。,