Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,国家一类新药,新活素,TM,(,重组人脑利钠肽,),本溪钢铁集团总医院,第,1,页,生产企业,:,成都诺迪康生物制药有限公司,全国销售,:,深圳市康哲药业有限公司,内容提要,1.,康哲药业简介,2.BNP,与心力衰竭,3.,重组人脑利钠肽（,rhBNP,）的临床应用,4.,国内外心衰指南对,rhBNP,的收载,5.,新活素,TM,的临床应用相关知识,第,2,页,深圳市康哲药业有限公司（,CMS,）,致力于处方药品的营销、推广及销售，国内,最大的第三方,医药服务提供商。,截至,2012,年,8,月，已经连续,3,年入选福布斯“,中国,最佳潜力企业,”。,2010,年,9,月于香港联合交易所主板上市（股份,编号：,867,），现已市值,近百亿,港币。,第,3,页,心衰标志物：,BNP,和,NT-proBNP,Prepro-BNP,(134 aa),Pro-BNP,(108,aa),信号肽,(26 aa),BNP 77-108,NT-proBNP 1-76,无活性,有活性,(32,aa),心肌细胞,血浆,裂解,H,2,N,1,76,COOH,COOH,H,2,N,77,108,第,4,页,BNP,和,NT-proBNP,的临床意义,心衰诊断,如,BNP,100 ng/L,或,NT-proBNP,400 ng/L,，心衰可能性很小，其阴性预测值为,90%,；如,BNP,400 ng/L,或,NT-proBNP,1500 ng/L,，心衰可能性很大，其阳性预测值为,90%,。,心衰分层,有心衰临床表现、,BNP/NT-proBNP,水平又显著增高者属高危人群。,预后评价,临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良,；治疗后与基线相比,BNP,或,NT-proBNP,下降达,30%,或以上，提示治疗奏效,。,第,5,页,BNP,的生理作用,抑制肾素,血管紧张素,醛固酮的分泌，提高肾小 球滤过率，利钠、利尿,舒张血管平滑肌，扩张动静脉 降低血压和心脏前后负荷,抑制心肌纤维化及血管平滑肌增生，抗冠脉痉挛,阻断交感神经系统、抑制肾上腺皮质激素的释放,抑制纤溶酶原激活抑制物（,PAI,）抗血栓形成,心血管系统,保护作用,第,6,页,心衰的神经内分泌代偿机制,心肌受损,左室射血功能,心脏毒性,外周循环血管收缩,血流动力学改变,心脏重塑和,心室功能,进行性恶化,心衰症状,发病率和死亡率,激活交感神经系统、,RAAS,系统、,内皮素以及其它内分泌系统,-,BNP,-,-,-,第,7,页,新活素,TM,(,重组人脑利钠肽,rhBNP),DNA,基因重组技术,大肠杆菌为生产菌种，制成的冻干粉针剂,与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同作用机制,32,个氨基酸,分子量：,3464 Da,D,R,I,M,K,R,G,S,S,S,S,G,L,G,F,C,C,S,S,G,S,G,Q,V,M,K,V,L,R,R,H,K,P,S,第,8,页,VMAC,试验,(,V,asodilatation in the,M,anagement of,A,cute,C,ongestive,H,eart,F,ailure),急性充血性心力衰竭的扩血管治疗,Young JB,et al JAMA 2002;287:1531-1540,第,9,页,（前瞻性多中心随机双盲试验，,55,个临床研究单位参与）,组别,给药方案,对照组,(n=142),基础药物治疗,脑利钠肽组,(n=204),基础药物,+,脑利钠肽,（负荷剂量：,2g/kg,，维持剂量,0.01g/kg/min,）,硝酸甘油组,(n=143),基础药物,+,硝酸甘油,498,例（年龄,65,岁,),急性充血性心力衰竭患者随机分为如下三组,：,VMAC,试验,试验方案,第,10,页,用药三小时开始观察如下指标：,肺循环血流动力学参数变化，包括肺毛细血管锲压（,PCWP,），肺动脉压（,PAP,），肺循环阻力（,PVR,）；,患者呼吸困难和全身临床症状；,主要不良反应。,VMAC,试验,观测指标,第,11,页,脑利钠肽给药,3,小时,PCWP,变化,(n=127),*与对照组比较，,P 0.05,与硝酸甘油组比较，,P 0.05,PCWP,：肺毛细血管楔压,对照组,硝酸甘油,脑利钠肽,资料来源：,VMAC Investigators.JAMA.2002;187:15311540.,15 min,30 min,时间,1 h,2 h,3 h,BL,10,7,4,1,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,时间,15 min,30 min,1 min,2 h,3 h,BL,18,20,22,24,26,28,30,PCWP,绝对值（,mm Hg,),图,1 PCWP,实际值随时间的变化,图,2 PCWP,与基线的差值随时间的改 变情况,PCWP,变化值（,mm Hg,),第,12,页,PAP=,肺动脉压,;PVR=,肺循环血管阻力,.,*与对照组比较,P 0.05;,与硝酸甘油组比较,P 0.05,.,硝酸甘油,脑利钠肽,对照组,BL,1,2,3,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,*,*,*,*,*,收缩期,PAP,变化,(mm Hg),时间,(h),舒张期,PAP,变化,(mm Hg),BL,15,30,1,2,3,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,时间,(h),*,*,*,平均,PAP,变化,(mm Hg),BL,1,3,6,5,4,3,2,1,0,*,*,*,*,*,时间,(h),2,平均,PVR,变化,(dynes-s-cm,-5),BL,1,3,40,30,20,10,0,10,20,30,*,时间,(h),*,*,2,VMAC,试验,3,小时其它血流动力学,VMAC Investigators.JAMA.2002;187:15311540.,图,3,收缩期肺动脉压,(PAP),随给药时间的变化,图,4,舒张期肺动脉压,(PAP),随给药时间的差值变化,图,5,平均肺动脉压,(PAP),差值的变化,图,6,肺循环阻力,(PVR),差值随给药时间的变化,第,13,页,脑利钠肽缓解呼吸困难，起效,速度快,脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油,更迅速、更显著,低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）,Young JB,et al JAMA 2002;287:1531-1540,VAMAC,试验结论,第,14,页,PROACTION,试验,(Prospective Randomized Outcomes Study of Acutely Decompensated CHF Treated Initially in Outpatient with Natrecor),脑利钠肽早期应用于医院急诊室对急性失代偿心力衰竭患者预后影响的前瞻性随机研究,Yancy CW,MD J.Am.Coll.Cardiol 2003;4(Suppl A):336A,第,15,页,（,PROACTION,试验是一个针对急诊科收入的急性失代偿性心衰患者的多中心、双盲、安慰剂对照组评估试验）,237,名急性心衰患者,心衰常规治疗,（利尿剂、给氧、血管活性药物等）,加用脑利钠肽组（,负荷剂量,2g/kg,，静脉滴注量,0.01g/kg/min,）,加用安慰剂对照组,入组,随机分组,PROACTION,试验评估了急诊收入的心衰患者在标准心衰治疗基础上,合用,脑利钠肽的推荐剂量对按收缩压标准分层的各层血压的的影响和,患者住院天数及再住院率的影响,。,PROACTION,试验方案,第,16,页,PROACTION,试验,选择性降压作用,脑利钠肽的降压作用具有,选择性：,rhBNP对,高血压患者的降压明显,，而对,正常血压,患者的血压,影响小,。,Yancy CW,MD J.Am.Coll.Cardiol 2003;4(Suppl A):336A,p0.03,p0.001,p0.017,第,17,页,急诊室使用脑利钠肽，可,降低,患者,住院率,及,30,天再住院率,，同时,减少住院天数,Yancy CW,MD J.Am.Coll.Cardiol 2003;4(Suppl A):336A,PROACTION,试验,对住院的影响,第,18,页,国外脑利钠肽的指南收载,美国,2004,年,2,月 美国临床治疗指导协会,(ICSI),急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南,2004,年,5,月 美国医师继续教育协会,(CME-,TODAY),心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗,2004,年,5,月 美国联邦健康服务基金会,(UHS),急性心衰一线治疗药,2005,年,10,月 美国,ACC/AHA,收入慢性心衰指南,2009,年,3,月 美国,ACC/AHA,急、慢性心衰诊断治疗指南,欧洲,2005,年,2,月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南,2005,年,5,月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南,2008,年,8,月,欧洲,ESC,急、慢性心衰诊断治疗指南,第,19,页,急性心力衰竭诊断和治疗指南收载,中国,2010,年,3,月,20,第,20,页,心衰的药物治疗,血管扩张药物,rhBNP,该药近几年刚应用于临床，属内源性激素物质，与人体内产生的,BNP,完全相同。国内制剂商品名为,新活素,，国外同类药名为奈西立肽（,nesiritide,）。,rhBNP,主要药理作用,扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加,心排出量,(CO),，故将其归类为血管扩张剂。,实际该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用；还可抑制,RAAS,和交感神经系统，阻滞急性心衰演变中的恶性循环,.,中国急性心衰治疗指南,2010,年,3,月,第,21,页,心衰的药物治疗,r,hBNP,实验数据,VMAC,和,PROACTION,研究表明，该药的应用可以带来临床和血流动力学的改善，推荐应用于急性失代偿性心衰。国内的一项,期临床研究提示，,rhBNP,较硝酸甘油静脉制剂能够更显著地降低,PCWP,，缓解患者的呼吸困难。,rhBNP,应用方法,先给予负荷剂量,1.500g/kg,，静脉缓慢推注，继以,0.0075,0.0150g/kg/min,静脉滴注；也可以不用负荷剂量而直接静脉滴注。疗程一般,3d,，不超过,7d,。,（推荐强度,a,类，证据强度,B,级）,中国急性心衰治疗指南,2010,年,3,月,第,22,页,新活素,TM,的药代动力学,起效时间,2-15min,最大药效时间,30min,T,1/2,18min,代谢,/,排泄途径,C,型受体分解失活,(,血管内皮细胞,),中性肽链内切酶,肾脏过滤清除,(2%),第,23,页,迅速纠正血流动力学紊乱,改善呼吸困难，抢救心衰,维持心脏微环境稳态,逆转心脏重塑进程,均衡扩张血管,降低前后负荷,利尿排钠,降低容量负荷,拮抗神经内分泌 过度激活,无正性肌力和,正性心率作用,阻抑心脏纤维化,基因表达上调,心肌细胞保护,促进细胞外,基质降解,全面启动心脏保护,抑制纤维母,细胞胶原合成,新活素,TM,的药理作用,第,24,页,新活素,TM,的适应症,急、慢性失代偿性心力衰竭,急性冠脉综合征（,ACS,）,肺动脉高压,心脏介入手术前后,心胸外科手术前后,第,25,页,禁忌症及不良反应,禁忌症,心源性休克,收缩压,90mmHg,对本品任何一种成分过敏者,可能不良反应及处理方法,最常见为低血压，但发生率低与硝酸甘油相当,如果在给药期间发生低