单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重组人纽兰格林,II,期临床试验,张 健,北京阜外心血管病医院,上海泽生科技开发有限公司,重组人纽兰格林II期临床试验张 健北京阜外心血,专家组成员,心脏病研究领域,Barry H.Greenberg,教授,美国心衰协会主席（,2006,2008,）,美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授,重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席,Peter S.Macdonald,教授,澳大利亚新南威尔士大学教授,悉尼,St.Vincents,医院心肺移植中心主任,重组人纽兰格林澳大利亚临床,期试验的主要研究者,Kenneth R.Chien,教授,美国麻省总医院心血管研究中心主任,参与公司,R&D,项目立项和决策,高润霖 教授,中国工程院院士,北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席顾问,重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者,Charles Antzelevitch,教授,Masonic,医学研究中心主任,SUNY,健康科学中心药理学教授,负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究,专家组成员心脏病研究领域Barry H.Greenbe,心衰药物治疗现状,泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题,作用机制,代表药物,面临的问题,改善血流动力学,洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，,受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂,1,）无法修复心肌细胞结构,2,）无法逆转心衰过程,3,）长期生存率没有改变,调节神经体液平衡,ACEI,，,ARB,，,受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂,心肌细胞再生或修复,心肌造血干细胞移植？,修复心肌细胞结构？,基因治疗？,？,心衰药物治疗现状泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题作,Neuregulin,（,NRG,，纽兰格林）,Neuregulin（NRG，纽兰格林）,NRG,对心肌细胞的保护作用,专利：,Cardiac Muscle Function and Manipulation.,上海泽生科技开发有限公司,优先权日,1998,年,12,月,21,日,细胞骨架染色,横纹肌染色,纽兰格林,10,-10,M,纽兰格林,10,-8,M,无血清培养,修复新生心肌细胞紊乱的纤维结构,纽兰格林抵抗阿霉素,对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用,D.B.Sawyer,etc al,Boston Medical Center,and Swiss Federal Institute of Technology,Circulation.2002:105:1551-1554,正常,阿霉素,阿霉素,阿霉素,+,纽兰格林,*,100,80,60,40,20,0,排列紊乱心肌（,%,）,NRG对心肌细胞的保护作用专利：Cardiac Musc,NRG,信号通路与心衰发生发展的相关性,NRG信号通路与心衰发生发展的相关性,重组人纽兰格林的二级结构,COOH,COOH,COOH,COOH,COOH,E,A,V,Y,Q,C3,E,F,E,L,S,L,K,C5,S,H,L,K,C1,T,C2,F,E,D,C6,R,N,P,K,V,M,R,S,P,M,Y,L,D,G,C4,K,E,K,F,V,N,G,Q,G,T,N,Y,V,M,F,S,A,Y,K,A,E,177,237,Recombinant human NRG-1,(rhNRG-1),EGF-like Domain,61 residues,Bacteria production,COOH,重组人纽兰格林的二级结构COOHCOOHCOOHCOOHCO,重组人纽兰格林的作用机理,研究表明，,NRG-1/ErbB,信号系统不仅参与心肌细胞和心脏胚胎发育的分化调控，而且与成体心脏功能、心衰的发生、发展乃至预后等病理过程密切相关,rhNRG-1,通过与心肌细胞表面,ErbB4,受体结合，介导,ErbB2/ErbB4,形成异源二聚体，激活下游,MAPK,、,PI3K/AKT,信号系统，一方面通过上调,Cardiac-MLCK2,（心肌肌球蛋白激酶）的,mRNA,表达，使,MLC-2V,（肌球蛋白轻链蛋白）磷酸化，加强心肌细胞之间的闰盘联结，改善心肌结构；另一方面，通过下调心肌细胞磷酸酯酶（,PP1,）的表达，增强受磷蛋白（,PLB,）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的舒张性能,rhNRG-1,是直接作用于心肌细胞的药物,重组人纽兰格林的作用机理研究表明，NRG-1/ErbB信号系,重组人纽兰格林的临床研究,阶段,目标人群,完成例数,完成,I,期,健康志愿者,70,例,II,期预试验,中国,慢性心衰，,NYHA II,或,III,级,18,例,澳大利亚,21,例,II,期试验,240,例,正在进行,中国：生存率和再入院率试验,慢性心衰，,NYHA III,或,IV,级,280,例,美国：,II,期试验,慢性心衰，,NYHA II-IV,级,等待启动,重组人纽兰格林的临床研究阶段目标人群完成例数I期健康志愿者7,II,期临床试验基本信息,主要研究者：高润霖院士,申办者：上海泽生科技开发有限公司,试验组织、监查、稽查：上海泽生科技开发有限公司,数据管理及统计分析：泰格医药科技有限公司,试验起止时间：,2006,年,01,月至,2009,年,06,月,II期临床试验基本信息主要研究者：高润霖院士,试验参加单位,参加单位,主要研究者,/,负责人,参加单位,主要研究者,/,负责人,阜外医院,张 健 教授,第三军医大学西南医院,宋治远 教授,北京安贞医院,吴学思 教授,昆明医学院第二附属医院,张 戈 教授,解放军总医院,盖鲁粤 教授,成都军区昆明总院,杨丽霞 教授,北京朝阳医院,杨新春 教授,中南大学湘雅二院,赵水平 教授,北京同仁医院,李田昌 教授,华中科技大学附属同济医院,王 琳 教授,上海瑞金医院,陆国平 教授,广东省人民医院,吴书林 教授,上海仁济医院,何 奔 教授,福建省立医院,蒲晓东 教授,大庆油田总医院,王丽娜 教授,郑州大学第一附属医院,李 凌 教授,辽宁省人民医院,李占全 教授,浙江大学医学院第一医院,陈君柱 教授,中国医科大学第一医院,白小娟 教授,浙江大学医学院邵逸夫医院,傅国胜 教授,哈尔滨医科大学第一医院,李为民 教授,南京鼓楼医院,徐 标 教授,吉林大学第二医院,李淑梅 教授,兰州大学第一医院,张 钲 教授,四川省人民医院,姜荣建 教授,兰州大学第二医院,胡 浩 教授,第三军医大学新桥医院,宋耀明 教授,试验参加单位参加单位主要研究者/负责人参加单位主要研究者/负,试验目的、方案设计原则,试验目的：探索,rhNRG,的有效性和安全性，为,III,期临床试验,提供依据；,设计原则：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂,平行对照设计,随机：中心随机；,多中心：全国,27,家具有药物临床研究资质的三甲医院,标准治疗：接受利尿剂和,ACEI,或,beta-blocker,药物治疗,平行对照：纽兰格林,+,标准治疗药物,安慰剂（纽兰格林赋形剂）,+,标准治疗药物,试验目的、方案设计原则试验目的：探索rhNRG的有效性和安全,两个方案比较,ZS-01-206,方案,ZS-01-207,方案,适应证,慢性稳定心力衰竭，,NYHA II,III,级，,LVEF,40,(ECHO,）,受试者例数,64,例,180,例,参试单位,阜外医院等北京,5,家医院,除北京地区外的全国,22,家医院,剂量,0,，,0.3,、,0.6,、,1.2,g/kg/day,0,，,0.6,、,1.2,g/kg/day,给药途径,每天静滴,10,小时，连续,10,天,研究周期,90,天,主要有效指标,心功能评价（,MRI,技术）,6,分钟步行距离,主要入选标准,年龄,18-65,岁；,LVEF,40%,；,NYHA II,或,III,级；慢性稳定心衰患者，接受标准基础药物治疗已达目标剂量或最大耐受量,1,个月以上,主要排除标准,除,206,方案排除有,MRI,禁忌的患者外，均排除急性心梗或缺血性心肌病或血运重建后不足,6,个月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、严重器质性肝、肾功能损伤、恶性肿瘤或具有内分泌活性的腺体增生或腺瘤患者,两个方案比较ZS-01-206方案ZS-01-207方案适应,人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物,各剂量组受试者基线期人口学特征、基础病因和治疗药物等基本情况均无明显差异。,0 g/kg,(n=11),0.3 g/kg,(n=11),0.6 g/kg,(n=11),1.2 g/kg,(n=10),P,值,年龄（岁）,Mean,std,4310.0,477.5,3914.5,4812.4,0.2264,性别,男,11(100.00%),9(81.82%),10(90.91%),7(70.00%),0.2022,女,0(0.00%),2(18.18%),1(9.09%),3(30.00%),身高（,cm,）,Mean,std,1747.7,1689.3,1716.3,16811.2,0.4345,体重指数,(Kg/m2),Mean,Std,26.362.86,25.073.94,26.253.22,24.673.92,0.6061,心衰病史（年）,21.8,23.6,45.7,43.1,0.173,心衰病因,扩张性心肌病,10(90.91%),10(90.91%),9(81.82%),10(100.00%),0.411,基础治疗药物,ACEI,9,（,81.82%,）,5,（,45.45%,）,10,（,90.91%,）,7,（,70.00%,）,0.115,ARB,2,（,18.18%,）,2,（,18.18%,）,1,（,9.09%,）,2,（,20.00%,）,0.948,-blocker,10,（,90.91%,）,9,（,81.82%,）,10,（,90.91%,）,10,（,100.00%,）,0.892,利尿剂,9,（,81.82%,）,11,（,100.00%,）,10,（,90.91%,）,9,（,90.00%,）,0.730,正性肌力药物,6(54.55%),7(63.64%),6,（,54.55%,）,5,（,50.00%,）,0.974,其他,各剂量组受试者基线期特征及组间比较,人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物0 g/kg0.,主要有效结果,LVEF,明显提高：,0.6,g/kg,剂量组受试者,30,天、,90,天的,LVEF,值明显提高，,较基线值的提高率分别为,27.11,31.12%,和,31.99 44.93%,；,各剂量组受试者不同检测时间点的,LVEF,变化组内比较,#,用药前后自身比较,主要有效结果 LVEF明显提高：0.,LVEF,变化率（,%,与基线期比较）,安慰剂,LVEF变化率（%与基线期比较）安慰剂,#,用药前后自身比较,心脏缩小：,0.6,g/kg,剂量组受试者,30,天、,90,天的,LVESV,明显缩小，,LVEDV,也呈缩小趋势,各剂量组受试者不同检测时间点的,LVESV,及比较,#用药前后自身比较 心脏缩小：0.6 g/kg,LVESV,变化率（,%,与基线期比较）,重组人纽兰格林ii期临床试验课件,#,用药前后自身比较,各剂量组受试者不同检测时间点的,LVEDV,及比较,#用药前后自身比较 各剂量组受试者不同检测时间点的LVED,LVEDV,变化率（,%,与基线期比较）,重组人纽兰格林ii期临床试验课件,Day 30,Day 90,变化值,Placebo,(N=9),0.3,g/kg,(N=11),0.6,g/kg,(N=11),1.2,g/kg,(N=8),Placebo,(N=10),0.3,g/kg,(N=11),0.6,g/kg,(N=10),1.2,g/kg(N=8),均值,SD(ml),-12.716.2,-10.433.2,-21.642.7,-22.637.7,-18.936.5,-26.639.2