解热镇痛抗炎药药理学,*,*,第,18,章 解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,要求：,掌握,阿司匹林,药理作用、应用及主要不良反应。,熟悉,对乙酰氨基酚,、保泰松的药理作用、应用及主要不良反应。,了解,其他有机酸类药物（,布洛芬,）的作用特点、应用及不良反应。,1,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,概念,解热镇痛抗炎药,是一类具有解热、镇痛，而且多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。,非甾体抗炎药,（,nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs,）,由于其特殊抗炎作用，与糖皮质激素（甾体抗炎药）区别,前列腺素抑制药,阿司匹林类药,氢化可的松,甾体的一般结构,阿司匹林,2,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,药物发展史,1828,年：从,柳树皮,中提取出,水杨苷,，水解后为水杨酸和葡萄糖,1853,年：用水杨酸和醋酐合成,乙酰水杨酸,1899,年：,拜耳（,Bayer,）,药厂合成,阿司匹林,（乙酰水杨酸），,开创了,NSAIDs,发展的先河,20,世纪,50,年代：合成了吡唑酮类（保泰松）,20,世纪,60,年代：合成了吲哚乙酸类（吲哚美辛）,20,世纪,70,年代：合成了丙酸类（布洛芬）、苯乙酸类等,3,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,NSAIDs,作用机制,花生四烯酸代谢途径及主要代谢物生物活性和药物作用环节,cox,lox,PLA,2,LTs,5-HPETE,4,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,抑制体,内,环氧酶,（,COX,）,PG,合成酶,的生物活性，使,PG,的合成减少，发挥解热镇痛抗炎作用。,COX,有,2,个同工酶：,NSAIDs,作用机制,解热镇痛抗炎,不良反应,5,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,镇痛作用,一、解热镇痛抗炎药共同作用特点,抗炎、抗风湿作用,解热作用,6,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,37,36,38,战栗,肌紧张,肌肉运动,内分泌腺活动,基础代谢,糖类,蛋白,脂类,不感蒸发,出汗,皮肤血流,换衣着,环境条件,传导,辐射,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。,解热作用,正常体温调节,下丘脑,7,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,解热作用,外源性致热源（病原体及其毒素）,进入机体,刺激中性粒细胞产生、释放内热原,(IL-1,、,IL-6,、,TNF,等,),进入中枢,内热原作用于下丘脑前部,COX-2,前列腺素,(PG),合成与释放,PG,作用于体温调节中枢,使,体温调定点,上调至,37,以上,产热,散热,体温,发热及,NSAIDs,解热机制,NSAIDs,PG,合成减少,体温调定点,恢复至正常,散热,产热,体温降至正常,（）,实验证明，将微量,PG,尤其是,PGE,2,注入动物脑室内，动物也会发热；我们对其使用,NSAIDs,，动物的体温会降至正常么？为什么？,8,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,降低发热者体温，对正常体温无影响。,解热机制,是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶,(,COX,，前列腺素合成酶,),活性，从而抑制前列腺素,(PG),的合成。,与抗精神病药,氯丙嗪,区别：,NSAIDs,解热特点,解热作用,9,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,NSAIDs,氯丙嗪,作用,机制,抑制,(,或减少,)PGs,的合成与释放，,体温调定点恢复至正常，,散热产热。,直接抑制下丘脑体温调节中枢,使其调节功能减弱，随外界温度变化而调节体温。,作用,仅降低发热者体温，,对正常体温无影响。,配合物理降温，,不仅,可降低发热者体温，,也,可使正常体温降到正常以下。,用途,用于各种发热。,用于低温麻醉、人工冬眠,不良,反应,胃肠道反应等，如恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡,锥体外系统反应等，如药源性帕金森综合症,NSAIDs,与氯丙嗪对体温的作用区别,10,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,“,非典”治疗方案,氧疗：低氧血症,支持对症治疗：,糖皮质激素、抗感染药物、增强免疫功能的药物、中药辅助治疗,发热超过,38.5,者，可使用解热镇痛药。,高热者给予物理降温。,儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起,Reye,综合征。,纪念人类战胜“非典”,11,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,中度镇痛,严重剧痛及内脏绞痛无效,慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效,无药物依赖性，,无成瘾性,无呼吸抑制作用,部位主要在,外周,，抑制,PG,合成和释放,镇痛作用,12,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,疼痛及,NSAIDs,镇痛机制,组织损伤、炎症或过敏,致痛化学物质生成、释放,组织胺、缓激肽,PG,（,PGE,1,、,PGE,2,、,PGF,2,a,）,致痛,痛觉感受器,疼痛,痛觉增敏,致痛,（,）,NSAIDs,镇痛作用,13,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,NSAIDs,协同作用,（,）,组织胺、缓激肽、,5-HT,等释放,PG,合成,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性,致痛、,痛觉增敏,炎症,（红、肿、热、痛）,抗炎、抗风湿作用,NSAIDs,（除苯胺类）,具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效，,首选,。,炎症及,NSAIDs,机制,14,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,非选择性环氧酶抑制剂,常用药物：,水杨酸类（阿司匹林）、苯胺类（对乙酰氨基酚）、吡唑酮类（保泰松）、其他有机酸类（吲哚美辛）,选择性环氧酶,-2,抑制剂,常用药物：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。,二、常用药物分类,15,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,阿司匹林,(aspirin),，又称乙酰水杨酸,【,体内过程,】,p.o.,吸收快，,1-2 h,达峰，迅速水解为,水杨酸。,分布广,：可进入关节腔、脑脊液、胎盘。,血浆蛋白结合率高（,80%-90%,）。,肝脏代谢，,肝脏代谢水杨酸的能力有限,。,小剂量,(1g),，零级动力学消除，,t,1/2,15-30h,。,肾脏排泄，,碱化尿液，排除增加,碱性尿中可排泄,85%,，在,酸性尿中仅排泄,5%,）。,三、水杨酸类（,salicylates),16,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,1,解热、镇痛及抗风湿,常用剂量（,0.5 g,）,解热、镇痛,用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。,大剂量（,3-5 g,）,抗风湿,类风湿性关节炎,首选药,。急性风湿热治疗和鉴别诊断。,【,药理作用及应用,】,Aspirin,17,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,2,影响血栓形成,小剂量,（,50-100mg/,日）,防止,血栓形成,机制：小剂量抑制,血小板,中的环氧酶，使,TXA,2,的合成减少，抑制,血小板聚集，阻止血栓形成。,应用：预防心梗，脑血栓，缺血性心脏病的发作；,降低脑缺血中风的发生率，死亡率；,大剂量,(100-200mg),促进,血栓形成,机制：抑制,血管壁,内皮细胞的环氧酶，使,PGI,2,的生成减少，使其,抑制血小板聚集的作用减弱，促进血栓的形成。,【,药理作用及应用,】,Aspirin,18,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,1.,胃肠道反应,最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐。,对策：,饭后服用、同服抗酸药、或选用肠溶片。,抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（,CTZ,）,致恶心、呕吐。,PGs,对胃粘膜有保护作用，抑制,PGs,合成可诱发溃疡病，,故溃疡病患者禁用。,【,不良反应,】-,Aspirin,正常胃粘膜,胃粘膜溃疡,19,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,2.,凝血障碍,治疗量：抑制血小板聚集，出血时间延长。,大剂量、长期：抑制凝血酶原形成，加重出血（,Vit k,对抗,）。,注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用,【,不良反应,】-,Aspirin,3.,过敏反应,少数出现荨麻疹，血管神经性水肿、过敏性休克。,哮喘患者易出现,“阿司匹林哮喘”,。,原因：,抑制,cox,途径，使,lox,途径加强，,LTs,生成过多。,治疗：,肾上腺素无效。用抗组胺药、糖皮质激素治疗。,哮喘患者禁用。,20,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,4.,水杨酸反应,剂量过大（,5 g/d,）时,，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称,水杨酸反应,，是水杨酸类中毒的表现。严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。,应立即停药、,i.v.,碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,【,不良反应,】-,Aspirin,5.,瑞夷反应综合征（,Reyes syndrome,）,国外报道，,病毒感染伴发热,的儿童或青少年服用,Aspirin,有发生,Reye,综合症危险，表现为肝衰竭合并脑病。虽少见，但可致死，宜慎用,。,21,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,阿司匹林,置换,血浆,蛋白中的,双香豆素类抗凝血药,甲苯磺丁脲类降血糖药,糖皮质激素类,出血,低血糖反应,诱发溃疡,阿司匹林,甲氨蝶呤,从肾小管分泌排泄,阻碍,增强其毒性,呋塞米、青霉素,与阿司匹林竞争肾小管分泌,水杨酸蓄积中毒,【,药物相互作用,】-,Aspirin,22,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,阿斯匹林现在和未来,全世界每年消耗,45000,吨,。,中英科学家组织,37,个国家近千家医院参加大规模临床试验，治疗急性缺血性中风（即,脑梗塞,）具肯定疗效。,预防和治疗,急性心肌梗塞,疗效显著。,阿斯匹林和降低胆固醇的药物“斯塔丁”并用，可降低患结肠癌的危险。,阿斯匹林可防止一些廉价抗生素造成的耳聋。,23,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,非那西丁（,phenacetin,）使用最早，因肾损害，少用。,对乙酰氨基酚,（,acetaminophen,，又名,扑热息痛,，,paracetamol,）为非那西丁活性代谢产物，是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。,四、苯胺类（,anilines),非那西丁,对乙酰氨基酚,代谢物,24,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,【,体内过程,】,p.o.,易吸收，肝代谢，,t,1/2,2-3,小时，肝功不良者延长。,【,药理作用及应用,】,抑制中枢,PG,的强度,aspirin,，外周作用弱；,解热、镇痛作用强,，抗炎抗风湿作用弱；,主要作为解热镇痛药，,用于感冒发热、神经痛，肌肉痛及对,aspirin,不能耐受者或过敏者。,【,不良反应及防治,】,治疗量：少，无胃刺激。偶见皮疹、药热等过敏反应。,久 用：慢性肝、肾损害。,过 量：,1015g,/,次，急性中毒，产生肝坏死。,肝肾患者慎用。勿大量、久用。,对乙酰氨基酚,25,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,五、吡唑酮类,【,体内过程,】,保泰松,（,Phenylbutazone,）,p.o.,，,作用持久（,t,1/2,50-65h,）；,可穿透滑液膜，在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的,50%,，停药后，关节组织中保持较高浓度达,3,周之久。,【,药理作用及应用,】,抑制,PG,生物合成；,抗炎、抗风湿作用强,，解热镇痛作用弱；,用于风湿性、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、,急性痛风（促进尿酸排泄）,26,解热镇痛抗炎药药理学,11/17/2024,【,不良反应,】,发生率,:10,-45,，不宜长期、大量使用。,胃肠反应,：饭后服用减轻。溃疡病患者禁用。,水钠潴留,：促进氯化钠、水重吸收,水肿。忌盐。,高血压、心功能不全患者禁用。,过敏反应,：皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞、血小板、再障。,可致死，见粒细胞 停药,+,抗菌药防感染。,肝肾损害,：肝、肾功能不全者禁用。,甲状腺肿大及粘液性