单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/2/4,#,1,2012,中国肿瘤登记年报,军事医学科学出版社,2013,36,26,49,37,胃癌严重威胁着人类的健康！,1 2012中国肿瘤登记年报,军事医学科学出版社,2,胃癌治疗缺乏个体化方案,胃癌患者的五年生存率只有约,20%,顺铂（,cisplatin,DDP,）在胃癌各种化疗方案中广泛使用，可以导致,DNA,交联、双链损伤，引发细胞凋亡，从而杀伤肿瘤细胞。,然而胃癌的各种化疗方案有效率约为,30%,，,肿瘤的耐药性是导致化疗失败的主要原因。,研究胃癌顺铂耐药的逆转策略有着重要的临床意义。,手术,化疗,放疗,Pharmacological Reviews,2012,Cancer Treatment Reviews,2012,2胃癌治疗缺乏个体化方案胃癌患者的五年生存率只有约20%顺铂,3,胃癌顺铂耐药机制未阐明,转运蛋白异常表达、药物摄入减少，外排增加（,MRP2,增加、,CTR,降低）。,氧化还原系统增强，增加解毒能力（谷胱甘肽解毒系统、金属硫蛋白）。,DNA,损伤修复能力增强（,NER,、,HR,、,NHEJ,途径增强、,MMR,、,BER,抑制）。,细胞信号转导通路异常、凋亡格局改变。（,MAPK,、,AKT,、,Stat3,、,NF-,B,）。,MRP2,CTR1,Cispaltin,Cispaltin,Pt,DNA double strand breaks,MAPK,AKT,Stat3,NF-,B,Apoptosis,Cell death,L Galluzzi,et al.,Oncogene.,2012 Alakananda Basu,et al.,Journal of Nucleic Acids.,2011,Cispaltin,GSH,3胃癌顺铂耐药机制未阐明转运蛋白异常表达、药物摄入减少，外排,4,XRCC1,与胃癌顺铂耐药,XRCC1,是碱基切除修复（,BER,）途径中的核心分子，,XRCC1,还在,NER,、,NHEJ,等途径中发挥作用,1,。,XRCC1,能与,DNA-PK,相互作用，参与,NHEJ,途径，从而修复,DNA,双链损伤,2,。,采用,DNA,交联探针检测绑定在铂原子所致的,DNA,交联物上的蛋白，其中包含有,XRCC1,，,PARP-1,，,DNA-PK,等,3,。,胃癌顺铂耐药细胞中,XRCC1,表达异常升高，修复顺铂所致,DNA,损伤，抑制细胞凋亡,4,。,XRCC1,1.Moser J,et al.,Mol Cell.,2007 2.Guangyu Zhu,et al.,Biochemistry.,2009,3.Nicolas Levy,et al.,Nucleic Acids Research.,2006 4.Wenxia Xu,et al.,Cell death&disease.,2014,4XRCC1与胃癌顺铂耐药XRCC1是碱基切除修复（BER）,5,XRCC1,功能受,JWA,调控,正常细胞中修复氧化应激所致,DNA,损伤，维护基因组稳定性。,ROS,NF1JWAXRCC1,BER,通路修复,DNA,损伤,Rui Chen,et al.,Free Radic Biol Med,.,2007,Shouyu Wang,et al.,Nucleic Acids Res,.,2009,JWA,缺失加重,H,2,O,2,所致,DNA,损伤,JWA,入核协同,XRCC1,修复,DNA,损伤,5XRCC1功能受JWA调控正常细胞中修复氧化应激所致DNA,6,JWA,和,XRCC1,表达影响胃癌患者预后,人群队列（,1806,例）,JWA,、,XRCC1,在胃癌组织中表达低于癌旁组织，两者表达水平可预测胃癌患者术后生存；,人群队列（,478,例）,胃癌和癌旁组织,JWA,和,XRCC1,表达水平可预测以铂类为主化疗方案对患者术后生存影响,;,癌组织中,JWA,，,XRCC1,表达低患者可从铂类方案中获益，而铂类耐药胃癌患者胃癌组织,JWA,（低），,XRCC1,（高）。,Shouyu Wang,et al.,Clin Cancer Res,.,2012,6JWA和XRCC1表达影响胃癌患者预后人群队列（1806例,7,科学问题：,JWA,和,XRCC1,如何调节胃癌细胞的顺铂耐药性？,7 科学问题：,8,1,.,胃癌顺铂耐药细胞显著抵抗顺铂诱导的细胞凋亡,BGC823,BGC823/DDP,SGC7901,SGC7901/DDP,E,81.胃癌顺铂耐药细胞显著抵抗顺铂诱导的细胞凋亡BGC82,9,2.,耐药细胞中,JWA,低表达且负调控,XRCC1,表达。,92.耐药细胞中JWA低表达且负调控XRCC1表达。,10,3.,耐药细胞中,JWA,促进顺铂诱导的细胞凋亡和毒性,103.耐药细胞中JWA促进顺铂诱导的细胞凋亡和毒性,11,4.,敏感细胞中,JWA,促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性,114.敏感细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性,12,5.,胃癌细胞中,JWA,促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性,125.胃癌细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性,13,6.,胃癌细胞中,JWA,促进顺铂所致,DNA,损伤,136.胃癌细胞中JWA促进顺铂所致DNA损伤,14,7.,耐药细胞中,JWA,促进,XRCC1,降解,147.耐药细胞中JWA促进XRCC1降解,15,8.JWA,通过调节,XRCC1,磷酸化负调控其表达,XRCC1,磷酸化可维持,XRCC1,蛋白稳定性,XRCC1-WT,：未突变质粒,XRCC1-m1,：,461S,461A,XRCC1-m2,：,475S,475A,XRCC1-m3,：,485S/488T,485A/488A,XRCC1-m4,：,518S/519T/523T,518A/519A/523A,XRCC1-m5,：以上位点均突变,Primarily phosphorylated by CK2,158.JWA通过调节XRCC1磷酸化负调控其表达XRCC,16,9.,抑制,CK2,可有效逆转胃癌细胞顺铂耐药,169.抑制CK2可有效逆转胃癌细胞顺铂耐药,17,10.,胃癌耐药细胞中,JWA,通过抑制,CK2P-XRCC1,负调节,XRCC1,1710.胃癌耐药细胞中JWA通过抑制CK2P-XRCC,18,顺铂导致,DNA,损伤,XRCC1,蛋白表达升高；,CK2,磷酸化,XRCC1,P-XRCC1,入核修复,DNA,损伤,XRCC1,泛素化降解进程,JWA,通过负调控,CK2,抑制,XRCC1,磷酸化，促使,XRCC1,泛素化,JWA,经,CK2XRCC1,调节胃癌细胞顺铂耐药的新机制,小 结,18顺铂导致DNA损伤XRCC1蛋白表达升高；CK2磷,19,讨论：,JWAXRCC1,驱动的肿瘤耐药,JWA,XRCC1,紊乱失调的分子网络维持对顺铂的耐药性！,肿瘤耐药细胞：,JWA,CK2,XRRC1,(,耐药产生,),正常细胞：,JWA,E2F1,XRRC1,（,基因组稳定,）,肿瘤细胞：,JWA,XRRC1,(,功能背离,),基因,-,环境交互作用,铂类药物耐药产生,19讨论：JWAXRCC1驱动的肿瘤耐药JWAXRCC1,20,转化医学前景,Translational medicine,Bench,Bedside,胃癌组织中,JWAXRCC1,表达与患者预后的关系,发展监测顺铂耐药的分子标志物，提前预知肿瘤耐药发展路径，研发逆转耐药的治疗策略,胃癌细胞中,JWAXRCC1,调节顺铂耐药的机制,20转化医学前景 Translational medici,2024/11/17,21,国家自然科学基金重点项目（,30930080,）,江苏省高校自然科学研究重大项目（,13KIA330001,）,致谢：,许文侠,王守宇,陈 琦,王 强,2023/10/1021国家自然科学基金重点项目（30930,22,胃癌治疗缺乏个体化方案,胃癌患者的五年生存率只有约,20%,顺铂（,cisplatin,DDP,）在胃癌各种化疗方案中广泛使用，可以导致,DNA,交联、双链损伤，引发细胞凋亡，从而杀伤肿瘤细胞。,然而胃癌的各种化疗方案有效率约为,30%,，,肿瘤的耐药性是导致化疗失败的主要原因。,研究胃癌顺铂耐药的逆转策略有着重要的临床意义。,手术,化疗,放疗,Pharmacological Reviews,2012,Cancer Treatment Reviews,2012,22胃癌治疗缺乏个体化方案胃癌患者的五年生存率只有约20%顺,23,4.,敏感细胞中,JWA,促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性,234.敏感细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性,24,6.,胃癌细胞中,JWA,促进顺铂所致,DNA,损伤,246.胃癌细胞中JWA促进顺铂所致DNA损伤,25,8.JWA,通过调节,XRCC1,磷酸化负调控其表达,XRCC1,磷酸化可维持,XRCC1,蛋白稳定性,XRCC1-WT,：未突变质粒,XRCC1-m1,：,461S,461A,XRCC1-m2,：,475S,475A,XRCC1-m3,：,485S/488T,485A/488A,XRCC1-m4,：,518S/519T/523T,518A/519A/523A,XRCC1-m5,：以上位点均突变,Primarily phosphorylated by CK2,258.JWA通过调节XRCC1磷酸化负调控其表达XRCC,26,9.,抑制,CK2,可有效逆转胃癌细胞顺铂耐药,269.抑制CK2可有效逆转胃癌细胞顺铂耐药,27,10.,胃癌耐药细胞中,JWA,通过抑制,CK2P-XRCC1,负调节,XRCC1,2710.胃癌耐药细胞中JWA通过抑制CK2P-XRCC,