单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐之,特发性膜性肾病（,IMN,）篇,Eknoyan G,et al.Kidney International Supplements.2012;2:139-274,KDIGO肾小球肾炎指南推荐之Eknoyan G,et al,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐膜性肾病（,MN,）的评估,Eknoyan G,et al.Kidney International Supplements.2012;2:139-274,KDIGO 肾小球肾炎指南推荐膜性肾病（MN）的评估Ekn,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐成人,IMN,免疫抑制剂的治疗时机,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐成人IMN免疫抑制剂的治疗时机,7.3.1,：,推荐,初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷化剂每月周期交替治疗，疗程为,6,个月,（,1B,）,7.3.2,：,建议,初始治疗首选环磷酰胺，不用苯丁酸氮芥,（,2B,）,7.3.3,：,推荐,患者完成至少,6,个月的治疗后，如果肾病综合征未达到缓解不能认为是治疗失败。但超过,6,个月不能缓解或者在,6,个月治疗过程中，如出现肾功能恶化或出现肾病综合征相关严重的、致残的或可能危及生命并发症等才能认为是治疗失败,（,1C,）,7.3.4,：,如果患者没有大量蛋白尿（,24h,尿蛋白,15g,），但有肾功能迅速恶化（,1-2,个月内,Scr,增加倍）时要考虑行重复肾活检,（未分级）,7.3.5,：,根据患者年龄和,eGFR,调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量,（未分级）,7.3.6,：,建议,持续每天口服烷化剂治疗也可能是有效的，但可能会有更大的毒性，尤其是应用,6,个月,（,2C,）,4,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐,IMN,的初始治疗,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,7.3.1：推荐初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷,7.4.1,：,推荐,在满足起始治疗条件的,IMN,患者，对符合初始治疗标准、但不愿意接受激素和烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐环孢素或他克莫司治疗至少,6,个月,（,1C,）,7.4.2,：,建议,CNI,治疗个月后未达到完全或部分缓解者，建议停用,（,2C,）,7.4.3,：若达到完全或部分缓解，且无,CNI,相关的肾毒性发生，,建议,在,4-8,周内将,CNI,的剂量减至初始剂量的,50%,，全疗程至少,12,个月,（,2C,）,7.4.4,：,CNI,血药浓度应在初始治疗期间，定期及一旦出现不明原因的,Scr,升高（,20%,）时进行检测,（未分级,）,5,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐,IMN,初始治疗的替代方案：,CNI,治疗,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,7.4.1：推荐在满足起始治疗条件的IMN患者，对符合初始治,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐不推荐或建议的初始治疗方案,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐不推荐或建议的初始治疗方案Ek,KDIGO,肾小球肾炎指南推荐,其他治疗推荐,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐其他治疗推荐Eknoyan G,IMN,治疗流程图,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,特发性,MN,（符合免疫机制剂治疗标准）,意大利方案：,糖皮质激素,/,烷化剂,（,1B,）,初始治疗,（,1C,）,复发,符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素,/,烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者,（,2C,）,CNI,联合泼尼松：,环孢素,A,：,3,。,5-5mg/kg/d,bid,，,他克莫司：,0.05-0.075mg/kg/d,bid,，,在,4-8,周内将,CNI,剂量减至初始剂量的,50%,，继续治疗至少,12,个月,（,2C,）,停用,CNI,未缓解,缓解,起始治疗替代治疗,（,1C,）,重复肾活检,（未分级）,至少,6M,（,1C,）,无严重蛋白尿但出现肾功能快速恶化,治疗无效,（,2C,）,缓解，且无,CNI,肾毒性,复发,复发后仅重复意大利方案,1,次,（,2B,）,MN,至少,6,个月,继发性,MN,：,自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性疾病、药物或毒性和其他(如糖尿病等),IMN治疗流程图Eknoyan G,et al.Kidn,IMN,治疗的临床实践与思考,2024/11/17,IMN治疗的临床实践与思考2023/9/14,IMN,的疾病特点及治疗目标,80%,的,IMN,成人患者表现为,NS,，其余表现为亚肾病性蛋白尿,数据显示，约,50,持续大量蛋白尿的患者最终发展为,ESRD,完全或部分缓解的,NS,通常有较好的长期预后，因此，可将持续缓解的肾病状态是评估治疗整体效果的可接受的替代终点,治疗目标：改善肾病综合征、减少蛋白尿、保护肾功能、预防并发症，提高患者的生活质量,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.Chinese Journal of Practical Internal Medicine.2012;32(12):928-31.,IMN的疾病特点及治疗目标80%的IMN成人患者表现为NS，,传统治疗方案的临床疗效及安全性,意大利方案（,ponticelli,）,1,、,3,、,5,个月初应用甲基强的松龙,0.5-1.0g,静脉点滴,x3,天，然后口服小剂量激素,（,0.4mg/kg.d,）,x27,天,2,、,4,、,6,个月口服苯丁酸氮芥,0.2mg/kg,.,d,（一般,4mgtid,）（或,CTX2.5mg/kg,d,）,30,天,整个疗程,6,个月,传统治疗方案的临床疗效及安全性意大利方案（ponticell,环磷酰胺,氮芥,87,例,IMN,患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰胺的疗效及安全性,均联合甲泼尼松龙治疗,6,个月，至少随访,1,年,静脉甲泼尼松龙,1g,，,3d,，口服强的松,0.4mg/kg/d,，,6M,，,1,3,5M,氮芥：,0,2mg/kg/d,，,30d,，,2,4,6M,环磷酰胺：,2.5mg/kg/d,，,30d,，,2,4,6M,治疗,6,个月蛋白尿总缓解累计率分别为,82%vs 93%,（氮芥,vs,环磷酰胺）,Claudie Ponticelli et al.JASN 1998:9:444-50.,P=0.16,环磷酰胺与氮芥治疗,IMN,的缓解率相当，不良反应较低,因不良反应导致停药率,(%),环磷酰胺氮芥87例IMN患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰,环孢素,A,治疗,IMN,的疗效评价,病例对照研究,77,名,IMN,患者,CsA+MP vs,环磷酰胺,+MP,随访,48,个月,与环磷酰胺,+MP,比较，,CsA+MP,有助提高,IMN,患者的总体缓解率,，,但复发率较高。,Goumenos DS,et al.Am J Nephrol 2007;27:226231.,缓解率,(%),n=31,n=46,完全缓解,部分缓解,未缓解,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,“早期非对照研究显示环孢素,A,治疗,IMN,可获初期益处，但复发率高”,KDIGO,指南,环孢素A治疗IMN的疗效评价病例对照研究与环磷酰胺+MP比较,MMF,单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当,MMF,单药治疗似乎是无效的,小样本研究提示与,MMF+,激素联合用药其疗效与氮芥,+,激素相当,“,MMF,治疗,IMN,的高复发率明显降低了临床将其用于,IMN,治疗的热情。”,KDIGO,指南,Eknoyan G,et al.Kidney International Supplements.2012;2:139-274,MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当MMF,小结,经典意大利方案的临床应用需要权衡其临床获益及潜在风险（,烷化剂毒性和激素不良反应,）,环孢素,A+,激素较与环磷酰胺,+,激素有助,提高,IMN,患者的总体缓解率，但复发率较高,MMF,单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当，,不建议,IMN,的初始治疗单一使用,MMF,小结经典意大利方案的临床应用需要权衡其临床获益及潜在风险（烷,新型治疗方案,他克莫司,机制：免疫抑制作用比环孢素,强约,100,倍,；,稳定足细胞骨架，减少蛋白尿,临床证据：,他克莫司,单药,治疗IMN缓解率高，,快速降低蛋白尿水平,，减少肾脏恶化风险，并可,避免激素治疗相关不良反应,他克莫司+激素用于难治性IMN缓解率高，显著降低蛋白尿水平,新型治疗方案他克莫司机制：免疫抑制作用比环孢素强约100倍,FK506,治疗肾病的可能机制,TRPC6,与,S,ynaptopodin,途径,瞬时受体电位阳离子通道蛋白,6,（,TRPC6,）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子内流,TRPC6,蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病,体外研究证实,FK-506,可以,抑制,TRPC6,蛋白活性,Winn MP.J Am Soc Nephrol 2008;19(6):1071-5.,FK506治疗肾病的可能机制TRPC6与Synaptopo,他克莫司治疗肾病的可能机制,Nijenhuis T,Sloan AJ,Hoenderop JG,et al.Am J Pathol.2011 Oct;179(4):1719-32.,FK506,显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白,synaptopodin,的表达,(ZH Liu,et al.2010 ASN),他克莫司治疗肾病的可能机制Nijenhuis T,Sloa,多中心、前瞻性对照研究，,48,例活检证实膜性肾病伴肾病综合征患者，分组治疗，随访,30,月：,他克莫司组（,n=25,）：起始剂量：,0.05mg/kg/d,，前,6,个月目标谷浓度,5-10ng/ml,后调整至,2-5ng/ml,对照组（,n=23,）：保持原有,ACEI/ARB,等治疗,他克莫司,单药治疗,膜性肾病的随机对照研