单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,CRPC,的药物治疗新进展,Castration Resistant Prostate Cancer,CRPC的药物治疗新进展Castration Resista,目录,:,1,2,3,7,药物治疗进展,机制,定义,3,7,目录:1237药物治疗进展机制定义37,AIPC,HRPC,CRPC,演变原因,AIPC,（雄激素非依赖性前列腺癌）：病人接受一线药物和手术去势治疗后，出现,PSA,增高。,HRPC,（激素抵抗型前列腺癌）：病人对任何内分泌治疗都失效。,CRPC,（去势抵抗性前列腺癌）：近几年发现，即使进入激素抵抗阶段，通过采用新的内分泌治疗药物，亦有效。,以前，我们只关注降低血液循环中血清睾酮的雄性激素水平，但,前列腺癌肿瘤细胞仍然能分泌,雄性激素，从而促进肿瘤细胞的生长。因此，阻断这一雄性激素分泌途径，就能达到内分泌治疗的目的。,AIPC HRPC CRPC演变原因AIPC（雄激素,CRPC,定义,:,血清睾酮达去势水平（,50ng/dl,或,2ng/ml,；,氟他胺抗雄撤退治疗至少,4,周或比卡鲁胺抗雄撤退治疗至少,6,周；,在持续内分泌序贯治疗的情况下，,PSA,仍出现进展。,CRPC定义:血清睾酮达去势水平（50ng/dl或1.7,CRPC:,睾丸外来源的雄激素生物合成,内分泌,来源,内分泌来源,自分泌,/,胞内分泌来源,雄激素剥夺治疗,X,前列腺肿瘤组织,雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部,去势治疗降低前列腺组织中,70-75%,睾酮水平,80-90%DHT,水平,CRPC:睾丸外来源的雄激素生物合成内分泌来源内分泌来源自,CRPC,治疗策略,CRPC治疗策略,对于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨转移还是内脏转移的患者，去势内分泌治疗（,ADT,）都是其标准治疗，但,预后并不理想。,2004,年,FDA,批准多西他赛用于,CRPC,的化疗，取得了一定的疗效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治疗手段，一直是,CRPC,患者治疗上面临的困难。,对于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨转移还是内脏转移的患者，,Advanced prostate cancer:in the 2000s,局部治疗,PSA,复发,(,ADT,),转移性去势抵抗前列腺癌,去势抵抗,M0,转移性激素敏感前列腺癌,多西他赛,唑来磷酸盐,ADT,Advanced prostate cancer:in t,1,2,3,4,5,6,7,靶向治疗,同位素治疗,免疫治疗,内分泌治疗,4,3,5,6,7,4,4,4,化学治疗,1234567靶向治疗同位素治疗免疫治疗内分泌治疗43567,3,4,5,6,7,内分泌治疗新药成,“,主力军,”,6,7,4,4,4,34567内分泌治疗新药成“主力军”67444,醋酸阿比特龙（,abiraterone,）,一种强效的口服的雄激素抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶,-,CYP17,而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平，可以使,CRPC,患者体内的睾酮水平（去势水平）进一步下降至不可检测的水平。,醋酸阿比特龙（abiraterone）一种强效的口服的雄激,2010,年发布的一项,期临床研究（,COU-AA-301,）：阿比特龙联合泼尼松的,PSA,进展时间和总生存时间分别为,8.5,和,15.8,个月，显著优于安慰剂组的,6.6,和,11.2,个月，且耐受性良好 。,首次揭示,了二线内分泌治疗可延长,CRPC,患者总生存的价值。,FDA,快速批准了阿比特龙作为,CRPC,在多西他赛化疗失败后的,二线治疗,。,2010年发布的一项期临床研究（COU-AA-301）：,COU-AA-302,研究：,CRPC,患者的一线治疗。治疗组与对照组,PSA,进展时间分别为,11.1,和,5.6,个月，无进展生存时间分别为,16.5,和,18.3,个月（,P 0.001,），安慰剂组中位生存时间,27.2,个月，阿比特龙组尚未达到（,P,0.01,），,2012,年美国,FDA,批准阿比特龙用于未经化疗的,CRPC,的,一线治疗。,2013,年,NCCN,前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于,CRPC,的,一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗,。,COU-AA-302研究：CRPC患者的一线治疗。治疗组与,恩杂鲁胺（,enzalutamide,，,MDV3100,）,一种新型强效的,雄激素受体阻滞剂,，阻断雄激素与受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路。,一项名为,AFFIRM,的期临床试验,（,入组,多西他赛失败的,CRPC,患者,）,，,结果：恩杂鲁胺组的,OS,（,18.4,个月,vs13.6,个月，,P0.001,）、,PSA,进展时间（,8.3,个月,vs3.0,个月，,P0.001,）、,PSA,缓解率（,54%vs2%,，,P0.001,）和,ORR,（,29%vs4%,，,P0.001,）显著优于安慰剂组。,2012,年,8,月美国,FDA,批准其用于,治疗多西他赛失败,的,CRPC,治疗。,恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100）一种新,2014,年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为,PREVAIL,的期临床试验,，,结果：,12,个月时的恩杂鲁胺治疗组的,PFS,的几率（,65%vs14%,，,P 0.001,）、估计总生存（,32.4,个月,vs30.2,个月，,P0.001,）优于安慰剂组,。,2014,年,NCCN,前列腺癌指南中推荐恩杂鲁胺可用于,CRPC,的,一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗,。,2014年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为PREVAIL的,3,4,5,6,7,免疫治疗首获成功,6,7,4,4,4,34567免疫治疗首获成功67444,前列腺癌疫苗（,SipuIeucel-T,）,将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞（,APC,）与前列腺特异抗原（前列腺酸性磷酸酶，,PAP,）和粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF,）组成的融合蛋白（,PA2024,）在体外共同培养，再经过浓缩提炼而成。,IMPACT,研究：,sipuleucel-T,治疗组与安慰剂组中位生存期分别为,25.8,个月与,21.7,个月，生存期延长了,4.1,个月（,P=0.017,），患者的死亡危险相对下降了,22%,。,2010,年,4,月美国,FDA,批准了将,Sipuleucel-T,用于治疗,CRPC,，而且推荐在,化疗之前应用,。是,第一个肿瘤治疗性疫苗,。,前列腺癌疫苗（SipuIeucel-T）将提取的前列腺癌患者,PROSTVAC,以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和,3,种共刺激因子，分别为,B7.1,、,ICAM-1,和,LFA-3,，能够提高机体特异性抗前列腺癌免疫反应。,期临床研究的结果显示，,PROSTVAC,对,CRPC,具有高度的抗肿瘤活性，虽然对,PSA,的缓解率和,PFS,与安慰剂比较无明显差异，但生存期延长了,8.5,个月（,25.1,个月对,16.6,个月，,P=0.0061,）。,目前已经启动了一项国际多中心随机,期研究，以评价,PROSTVAC,单用或联合,GM-CSF,治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。,PROSTVAC 以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的,伊匹单抗（,ipilimumab,）,今年公布了,CTLA-4,单抗伊匹单抗（,ipilimumab,）治疗,CRPC,的,CA184-043,研究。,结果显示：与对照组相比，,ipilimumab,治疗组的,PFS,期获得延长（,4.0,个月对,3.1,个月，,P,0.0001,）。研究的主要终点,OS,期在两组中分别为,11.2,个月与,10.0,个月，虽然结果有利于,ipilimumab,，但是并未获得显著性差异（,P=0.053,，,HR=0.85,）。,ipilimumab,治疗未接受多西他赛化疗的转移性,CRPC,的,期临床研究尚在进行中。,伊匹单抗（ipilimumab）今年公布了CTLA-4单抗伊,PD-1/PD-L1,抗体，仅有少量的,期临床研究，仍期待相关的进一步临床研究的结果。,PD-1/PD-L1抗体，仅有少量的期临床研究，仍期待相关,3,4,5,6,7,同位素治疗骨转移患者初见成效,6,7,4,4,4,34567同位素治疗骨转移患者初见成效67444,放射性核素,223,镭,是一种半衰期为,11.4,天的核素，释放的,粒子可导致,DNA,的损伤，镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点。,2008,年的一项期临床试验,ALSYMPCA,结果显示：氯化镭,-223,的中位生存期时间为,14.9,个月，而安慰剂组为,11.3,个月，接受氯化镭,-223,组的死亡风险减少,30%,。,FDA,于,2013,年,5,月批准氯化镭,-223,治疗,无内脏转移,的骨转移性,CRPC,，是,首个,能延长,CRPC,伴骨转移,OS,的核素制剂。,放射性核素223镭是一种半衰期为11.4天的核素，释放的粒,地诺单抗,是抑制,RANKL,的人源化单克隆抗体，具有高选择性，能抑制破骨细胞的形成、功能及存活，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏。,在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上，比唑来膦酸显示出明显优势，首次发生骨相关事件的中位时间分别,20.7,个月与,17.1,个月（,P=0.0002,），,NCCN,指南中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐,用于,CRPC,伴有骨转移,的治疗。,地诺单抗 是抑制RANKL的人源化单克隆抗体，具有高选择性，,3,4,5,6,7,靶向治疗曙光显现,6,7,4,4,4,34567靶向治疗曙光显现67444,卡博替尼（,cabozantinib,）,是针对,MET,和,VEGFR-2,的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。,期临床试验的结果，显示出对,CRPC,高度的抗肿瘤活性，引起了广泛的关注。,2012.6,开展了,期