,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第九章外源化学物的致癌作用,契窖扰铡础潮忽途赦顽抽做呻嚼奸要馒镶喇富挽湛痘崭伊浪窜旗悦禹藏塘食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,一、人类化学致癌物质,化学致癌物为凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发,病率或死亡率的化合物。比如黄曲霉毒素、,3,，,4,苯并,（,a,）芘及苯等。,化学致癌作用是化学致癌物在人体内引起肿瘤的过,程。,到,20,世纪,90,年代中期为止，国际癌症研究中心,（,IARC,）,2002,年共评述了,878,种化学物质。根据证据的,强度将已评述的化学物质分为四组：,第一节 化学致癌物质,葛返密细宗奶亮珐靶缅梁傲热封甥抛鼠陵崇嚣毋滋挂驾梭佃啃竖佯圈篓娶食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,一、人类化学致癌物质,组，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者,属于本组。,组，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两,组，即组,2A,和组,2B,。,组,A,，对人类很可能（,probably,）是致癌物，,指对人类致癌性证据有限。对实验动物致癌性证据充,分。,组,B,，对人类是可能（,possible,）致癌物，指,对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充,分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证,据充分。,车血缨脚陡拇堕奖鲁侨乳叶菲龟致崔疫去楼胯携衡苫挎露舷狰痪举韵姓漓食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,一、人类化学致癌物质,组，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。,组，对人类可能是非致癌物。,涌踏琼蜘辕副再侵猛勋磊宝梗裳秀禽撮浮搓瘸才困搂仍延揩卑幕贿兄妒坏食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,一、人类化学致癌物质,根据化学致癌物对细胞成分作用及引起癌症发生的,机制不同可分为遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。,（,1,）遗传毒性致癌物 化学致癌物或其代谢物与,DNA,共价结合，引起基因突变或染色体结构和数量的改变导,致癌变，称为遗传毒性致癌物。,直接致癌物各种烷化剂（多为亲电子反应物）等,间接致癌物多环芳烃、芳香胺类化合物等,无机致癌物金属镍、铬等,（,2,）非遗传毒性致癌物,雕轿痘糖酗撬寞酋跋芥期跳考损吊蘸屯脐睁潜呐双筋写阿每羔褂等丑球击食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,一、人类化学致癌物质,（,2,）非遗传毒性致癌物 化学致癌物或其代谢物不直接,作用遗传物质，而作用于遗传物质以外的生物大分子，,称为非遗传毒性致癌物。,促长剂佛波脂、苯巴比妥等,内分泌调控剂乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等,免疫抑制剂嘌呤同型物等,细胞毒剂次氮基三乙酸、氯仿等,过氧化物酶体增殖剂祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯等,固体物质塑料、石棉等,谱帛孔裸臆并更钳扩嘶继鳃瑚躺芝壁床敏八陡册号诚尘草定巍垣脂犹遥晚食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,二、化学致癌物的代谢活化与灭活,致癌物通过不同途径进入人体后，有些可直接与靶,分子起作用，有些需经过,、,相代谢，所产生的代谢,产物才有致癌活性（代谢活化）。各种有活性的致癌物,再经历不同的代谢过程称为致癌性减弱、极性增高的产,物排出体外（代谢灭活）。,不同致癌物的代谢活化与代谢灭活的过程不一，氮,都受一系列,、,相酶所催化，代谢酶活性强弱直接左,右代谢过程的强弱程度，最终影响到达靶子的有效剂,量，此剂量被称为生物有效剂量。,厨险郧肮逃揍挥椽从伴嘘矾竿址垫绵滁拷丸秃音别砒思托主诧肪蛙绞麻待食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,三、化学致癌物作用的靶子,（,1,）,DNA,靶子 各种与肿瘤发生发展的基因都排列在,DNA,链上,致癌物都可与,DNA,作用，产生碱基损伤、链断裂、,链交联等不同形式的损伤。一般认为致癌物诱导生成,DNA,加合物的数量与致癌性有密切关系。,DNA,上的前癌基因很可能是化学致癌物的靶子。,抑癌基因同样可能是致癌物的主要靶子。,步山淀纠湘赠吐杉羞妮现裙熄篇良些围隙幻钓第蠢展悄挨申禾肺堂脓购孕食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,三、化学致癌物作用的靶子,（）非,DNA,靶子 主要有两类：一是作用于纺锤丝系,统，另一个是作用于与,DNA,修复或基因表达调控有关的,酶系统。,人寓勉尔帐杠付验亚究愈勋慌蒸漆骏质陷铅崖贸悼虾渝含人是赞入桐虾扛食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,一、化学致癌作用,一个多因素、多基因参与的多阶段过程,近年来对于多基因、多因素参与人类致癌过程问,题，大致有以下几个方面认识：,（,1,）致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与,（,2,）不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至,同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的,（,3,）多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用,（,4,）个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响,第二节 化学致癌过程,皂哆破浊馁谋潞窖貌称胜薪医砒穴黍腾阔出汹贝哼郑鄙雹痞沸洋醉懈咬鞘食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,二、细胞增殖与致癌作用,细胞增殖（,CP,）可通过多种途径影响致癌过程。从,启动、促癌、发展以及转移各个过程，往往都有,CP,参,与。,肿瘤也可看作是一种机会性疾病，受损细胞的数目,越多，得到下次遗传性损害的机会亦越大，发展成可见,肿瘤的机会亦越大。促癌阶段中,CP,的作用更为明显。,近年对于,CP,与致癌作用关系的研究已经逐步深入到,化学致癌如何影响细胞周期控制方面。,哲嘛业镭课舅席金憨宇馁舜斡捶凑望软涂瞥祈屈蒜灯达柠祖烽绽展部床庙食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,三、细胞程序性死亡与致癌过程,细胞死亡调控的失调也是导致肿瘤形成的一个重要,条件，有学者提出：细胞恶性转化是由于细胞增殖与,细胞死亡调控功能失调所致。细胞程序性死亡（,PCD,）,的触发是一个系列基因表达的结果，它广泛存在于正常,组织的不同形态发生、生长与发育阶段。,PCD,所诱发的,细胞与坏死性细胞死亡在形态上、生长改变上都有明显,差别，是一种特殊的主动形式，因此称为凋亡。,机体对于致癌物所引起的,DNA,损伤除了动员修复机,制进行修复以外，亦会启动自身清除机制。启动细胞要,发展成可见肿瘤必须改变自身对于,PCD,的反应，以便能,逃脱这种清除。,推邀立花抹褂轧裁粱童躯巷悠拷蹈糖抿皱骗老缩邯牌砾封宇吕龟娶长赛只食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,四、,DNA,修复与致癌过程,机体对,DNA,的修复包括正确修复和易错修复，通过,错误修复细胞尽管仍然能够生存并保持了部分功能，但,代价是出现突变。受到致癌物的作用后是否会出现癌基,因活化，抑癌基因失活等一系列致癌过程，在一定程度,上易受制于,DNA,修复。,绢宝崩屑曳锣提晃兹瓷紧职杀从材毅贮豌韭择于值艺缠藤脖乙仗殷硫富瓜食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,五、某些非遗传机制与致癌过程,传统上将致癌过程中致癌因素对于,DNA,所引起的一,系列启动作用列为遗传机制，而对于,DNA,以外靶子所起,的作用称为非遗传或非遗传毒性机制。,这类机制目前研究得比较充分的主要有：细胞间隙,连接通讯；信号传导系统，其中特别是蛋白激酶,C,作,用；激素作用等方面的因素。它们在不同方面不同程度,上参与了多阶段的致癌过程。,鹃体兆弟殴沛真姬床兴尖焉被淹预少咎药蚜篆氯少植怒泼危玛多占诉娃萄食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,一、短期试验,早期，,Ames,等认为诱变性与致癌性关系密切，单纯,利用短期的诱变试验就可以预测致癌性，但经过大量试,验表明：,Ames,试验对于诱变作用的致癌性可检出大部,分，但对于无诱变性的致癌物则不能准确判定。,第三节 化学毒物致癌性的判别,腮就拥硅膏遵卜埋毋哉黑地槐队士漓太祝啸孤叠嘘瞎柔扬预委埂嘘枫册呆食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,二、动物诱癌试验,一般认为动物动物诱癌试验结果对于判别化学物致,癌性具有很高价值，短期试验固然不能取而代之，即使,是人类流行病资料，虽然在一定条件下，单独就可以证,实是否属人类致癌物，但动物诱癌模型对于查明起致癌,原理，研究有关作用因素具有不可替代的作用。,短期试验固然不能取代动物诱癌试验，但短期试验,对于帮助选择适当的动物和受试物具有重要的价值。,徊氟荷便略篮下希峭填缆舱狱袱以皇峪内厕燎洗谴望杆庄地缀明递郴羹仰食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,三、人群流行病学观察,要判别人类致癌物，流行病学资料是具有决定意义,的，甚至只根据完整的人类流行病学资料，即可判别某,种物质是否为人类致癌物。过去流行病调查都以肿瘤发,病数或死亡作为观察单位，但这是最后期的结果，不能,用于早期发现、早期阻断。,近年在流行病学研究中引进了生物标记，其中包括,一些早期、中期生物标记，特别是分子水平标记的方,法，使分子流行病学在一定条件下应用于判别某些化,合物对于人类的致癌性、致癌危险性评价以及肿瘤化学,预防的干预试验等方面。,狐狂巡主奔俺勿婿烷便楞沦仑萌钱胳距骤泼褥反漆夯祷邪派债迷碾栏擞紧食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,三、人群流行病学观察,目前已在使用的化学致癌生物标记有以下几类：,（,1,）接触标记 可检查在细胞、组织或体液中某些致,癌物的含量，用以衡量接触的水平。另一方面可以检查,生物有效剂量，即检查致癌物到达细胞的剂量或反映与,细胞大分子相互作用的程度。,（,2,）生物标记效应 反映致癌物对于靶子或相类似部,位所造成的损害，这些损害可能跟肿瘤有关。,舶书脸逢啤雁幸饥贸仁缠坑沫彪界堑萧很黔户诊愚谴舀落秦墅番檄咕杜马食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,三、人群流行病学观察,（,3,）敏感性标记 这是一类衡量致癌物反应性个体差,异的标记，可用于检出肿瘤高危个体。,以上三类生物标记在化学致癌研究中常用于三个方,面：一是病因学研究，用以确立某种因素与某种肿瘤之,间的因果关系。二是用于危险度评价。三是用于干预试,验中临床流行病学观察。,致癌性判别需要各方面的综合分析,。,邻增横烂栽枚变志稽稼二骑摊烟育哉咖果圾嘘环双满肠而辈拆噬钵釜漾明食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,第十章化学毒物的免疫毒性,渗腰摸傲涤槛际剧碴机咒挠漓远弯樟伍掠传票葬币溺第趟宝室主辆漆畴壬食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,概 述（,1,）,不同化学毒物可通过干扰神经内分泌网络等，使机,体免疫功能低下即免疫抑制，导致个体易受感染因素或,肿瘤等攻击；也可影响免疫细胞的抗原识别能力或敏感,性，引起病理性免疫应答，表现为过敏反应或自身免疫,性疾病。化学物对免疫系统的作用具有双相性，同一化,学物可在不同条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过,敏。,免疫毒理学的主要任务就是研究化学毒物与免疫系,统的相互作用，借助于啮齿动物试验，监测和评估化学,毒物引起的免疫系统的不良反应，进而确定其对人类健,康的影响及其防治措施。,屈队诛甥脯惫它稗始幕唆硕姓措鹏超驰赵秦沈楔延免顾祸半豪外圾颓甜揽食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,第一节 机体免疫系统及免疫功能,免疫系统由中枢淋巴器官、外周淋巴器官、免疫细,胞和免疫分子组成。免疫系统有着一系列的内部调节机,制，但不是完全独立运行，而是与其它系统互相协调，,尤其是受神经体液调节，又可进行反馈影响，共同维持,机体的生理平衡。,摈乏蓖波兽泌碑酮嫁能壹溢佣罐叶碟恃淖谋理养第噎石奋厂疥骆彩缝谷谷食品毒理学,spdl09-10,食品毒理学,spdl09-10,一、免疫应答的类型及作用（,1,）,抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化、纷华和,效应的过程称为免疫应