,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,/10/29,.,*,中国黑色素瘤诊断与治疗,郭盛虎,河北省肿瘤医院,中国黑色素瘤诊断与治疗郭盛虎,主要内容,黑色素瘤疾病概况,黑色素瘤治疗概况,黑色素瘤辅助治疗,靶向治疗的现状及进展,免疫治疗的现状及进展,2024/11/16,主要内容黑色素瘤疾病概况2023/9/25,黑色素瘤概况,黑色素瘤概况,黑色素瘤,Melanoma,大部分由皮肤的痣发展而来,本质是黑色素细胞恶变,有转移倾向，俗称癌中之王,概念,黑色素瘤概念,怎样判断黑色素瘤,ABCDE,法,A,：（,asymmetry,）非对称；,一条直线不能分成对称的两部分,B,：（,border irregularity,）边缘不规则,C,：（,color variation,）颜色改变；,D,：,(diameter),直径,5mm,短期内明显增大；,E,：,(elevation),局部隆起,怎样判断黑色素瘤 ABCDE法,发病率,白种人,黄种人,发病率白种人黄种人,位置,白种人,黄种人,5%,Acral+mucosal,70%,Acral+mucosal,位置白种人黄种人5%70%,黑色素瘤分型,CTLA-4,单抗（,Ipilimumab,）临床研究已于,2015.12,开始,III,期随机、开放、对照研究（,VS DTIC,）,180,例患者,PD-1,单抗临床研究,Pembo,明年年底开始,国产的如江苏恒瑞、神州百济的,PD-1,单抗明年上半年有望批准,CTLA-4,和,PD-1,单抗效果如何？,目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效不佳,黑色素瘤分型 CTLA-4单抗（Ipilimumab）,五年生存率,1,2,3,4,90%,60%,30%,3%,疾病分期,五年生存率123490%60%30%3%疾病分期,黑色素瘤治疗,黑色素瘤治疗,皮肤黑色素瘤,总体治疗原则,I-II,期,III,期,IV,期,扩大切除,SLNB,？,扩大切除,淋巴结清扫,孤立转移灶,手术,辅助治疗,靶向治疗,+/-,基因检测,免疫治疗,化疗,放疗,综合治疗,皮肤黑色素瘤总体治疗原则I-II期III期IV期扩大切除S,皮肤黑色素瘤手术第一步：活检,可疑黑色素瘤,活检切缘,2-3mm,窄缘深切,报告内容三必须：,深度,溃疡情况,切缘,分期检查,首选,PET-CT,皮肤黑色素瘤手术第一步：活检可疑黑色素瘤活检切缘2-3mm报,皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除,深度,扩大切除范围,原位癌,1cm,4mm,2cm,切忌：,一不准：范围过大（截肢）,二不准：范围过小（不扩切）,Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines,特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要求；,切缘按照外科医师在术中测量为准；,皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除深度扩大切除范围原位癌1cm,黑色素瘤诊断与治疗课件,黑色素瘤诊断与治疗课件,第三步：判断淋巴结转移与否,3,种方法,前哨淋巴结活检（,SLNB,）（清润深度,1mm,，且存在溃疡）,准确分期,减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（,SLN-,患者不需行淋巴结清扫）,及早治疗（如,SLN+,，则应尽快行淋巴结清扫）,淋巴结超声诊断（经验丰富的医生）,超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？）,经验丰富的操作者的敏感性可达,97.9-98.2%,，特异性达,96.1%-100,黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败,第三步：判断淋巴结转移与否3种方法 前哨淋巴结活检（SL,皮肤黑色素瘤,前哨淋巴结活检,适应证,核医学,手术,SLN,诊断,（,+,）清扫,1mm,溃疡,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,活检,术中,/,术后,前哨淋巴结（,Sentinel Lymph nodes,）,原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结,阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障,皮肤黑色素瘤前哨淋巴结活检适应证核医学手术SLN诊断（+）,辅助治疗,辅助治疗,黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）,IA,期,:,观察随访,IB-IIA,期,:,白种人经验,:High-dose Interferon a-2b*1,year,(2000Wiu/m,2,d1-5*4w;1000Wiu/m,2,wiu tiw*48w),中国经验,:High-dose Interferon a-2b*1,year or 1 month,(1500Wiu/m,2,d1-5*4w;900wiu tiw*48w),IIB-IIIC,期,:,白种人经验,:High-dose Interferon a-2b*1,year,(2000Wiu/m,2,d1-5*4w;1000Wiu/m,2,wiu tiw*48w),中国经验,:High-dose Interferon a-2b*1,year,(1500Wiu/m,2,d1-5*4w;900wiu tiw*48w),Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines,Mao L,et al.Eur J Cancer.2011(47):1498-1503.,黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）IA期:观察随访Adapte,干扰素治疗的问题,骨髓抑制,肝功能损伤,全身症状：发热、肌肉关节疼痛,神经精神改变：抑郁或亢奋,干扰素治疗的问题骨髓抑制,化疗（粘膜黑色素瘤）,:,Temozolomide+cisplatin,4-6cycles,黑色素瘤辅助治疗（粘膜）,Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines,Bin L,et al.Clin Can Res.2013,19(16):4488-4498.,结论：替莫唑胺,+,顺铂的化疗优于大剂量干扰素（,RFS,：,20.8Vs9.4,，,OS,：,49.6Vs41.1,）,化疗（粘膜黑色素瘤）:黑色素瘤辅助治疗（粘膜）Adapted,中国晚期黑色素瘤治疗策略,突变,BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi,Anti-PD-1,Anti-PD1+anti-CTLA4,Chemo+anti-Angiogenesis,(Clinical trials),快速进展,慢速进展,Anti-PD-1,Anti-CTLA4,BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi,Chemo+anti-Angiogenesis,HD-IL2 (Clinical trials),野生,Chemo+anti-Angiogenesis,Anti-PD1+anti-CTLA4,Anti-PD-1 (Clinical trials),快速进展,慢速进展,Anti-PD-1,Anti-CTLA4,Anti-PD1+anti-CTLA4,Chemo+anti-Angiogenesis,HD-IL2 (Clinical trials),基因检测,Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines,中国晚期黑色素瘤治疗策略突变BRAFi+MEKi or BR,个体化靶向治疗现状及进展,个体化靶向治疗现状及进展,晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状,个体化靶向治疗和免疫治疗使,1,年生存率由化疗时代的,30%,提高到了,7375%,！,在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤,晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状个体化靶向治疗和免疫治疗使1,BRAF,基因,IF=5.53,中国人,BRAF,基因突变率：,25%,白种人,BRAF,基因突变率：,4060%,Dong J,et al.Cancer Res.2003;63:3883-3885.,BRAF基因IF=5.53 中国人BRAF基因突变率：25,不同,BRAF,抑制剂疗效比较,BRAF,抑制剂单药疗效相仿：有效率,50%,，,PFS,时间,56m,有效率较,DTIC,提高了将近,9,倍，,PFS,时间延长了近,4,倍,不同BRAF抑制剂疗效比较 BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效,CKIT,基因,IF=7.74,C-KIT,基因总体变异率为,17%,；,肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达,34%,和,32%,CKIT基因IF=7.74 C-KIT基因总体变异率为17,CKITi,治疗晚期,CKIT,突变黑色素瘤的疗效,一项国内多中心,II,期临床研究,国际首宗大规模研究,11,和,13,号外显子突变的患者更为获益，有效率,35%,，,PFS6m,增量不增效，主要表现为消化道反应,Guo J,et al.J Clin Oncol.2011,29(21):2904-9,CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效一项国内多中,小结,对于,BRAF-V600,突变的患者，,BRAFi+MEKi,优于,BRAFi,单药,对于,CKIT,突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效不如,BRAFi,小结对于BRAF-V600突变的患者，BRAFi+MEKi优,免疫靶向治疗现状及进展,免疫靶向治疗现状及进展,Dendritic cell,T cell,MHC,TCR,CD28,B7,CTLA4,Melanoma Cell,Activation,(cytokines,lysis,proliferation,migration),抗肿瘤免疫过程,Dendritic cell,MHC,B7,TCR,CD28,CTLA4,T cell,Melanoma cell,T cell,MHC,TCR,PD-L1,(B7-H1),PD-1,Melanoma cell,T cell,MHC,TCR,Dendritic cellT cellMHCTCRCD28,32,2013,年科学突破,瘤种,客观应答率,CR+PR,黑色素瘤,32%(n=120),非小细胞肺癌,20%(n=217),肾细胞肾癌,22%(n=168),胃癌,31%(n=39),膀胱癌,24%(n=33),三阴乳腺癌,18,%(n=32),霍奇金淋巴瘤,87%(n=23),头颈癌,20%(n=104),其他早期临床,:,NHL,AML,CML,Prostate,Liver,Ovarian,Pancreatic,Colorectal,MultipleMyeloma,Sarcoma and Glioblastoma,黑色素瘤中疗效最佳，最早获得批准,相继获批的有肺癌、肾癌,可能还有乳腺癌，膀胱癌,黑色素瘤,-,吹响,PD-1,抑制剂应用的号角,322013年科学突破瘤种客观应答率 CR+PR黑色素瘤32,疗效及维持时间（,Pemb,，,2016ASCO update,）,3-y,的,OS,率,40%,（初治,45%,），,3,年观察期间：,66%,所有患者，,69%,的初治患者疗效持续,97%,的,CR,患者停药后仍然维持疗效不进展,疗效维持时间（,Nivo,）,中位疗效维持时间,22.9m,停用药物的患者仍能维持疗效,6-12,月,2016,年,ASCO-,免疫联合治疗,update,Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi,（,PFS,：,11.5m vs 6.9m vs 2.9m,）,联合组的,G3/4,免疫相关副反应高达,56.5%,因副反应导致停药达,38.7%,更安全的联合：,Keynote029,研究：,Pembro 2mg/Kg Q3w+Ipi,1mg/Kg Q3w,所有,G3/4,免疫相关副反应为,25%,疗效及维持时间（Pemb，2016ASCO update）3,a,Regardless of attribution by the in