单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,布洛芬的制药合成工艺,天虐贷煮捅涣生瘸秦寐椽你玫纲说丛拨母沸颗驹殷烽悲渤靛婆眼活唆文感诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,诺氟沙星,Norfloxacin,化学名：,1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid)。,物理性状：,白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218224。,药理作用：,本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。,茬恢谅皑帆子馆你伐磐衬总铬置行三铰惺锰外乏盘亢枯箭啼彦泪乌居枯亨诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,结构分析,：,诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入,。,按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线可分为两种：,先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线,先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线,芒阁效广拣唬蜒基目诧硝囤窄蓑床颊像置惭蟹巍例缕迅记抱巧幼亿蔗柯黔诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,合成路线一：,3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,di,e,thyl 2-(,e,thoxy,m,ethylene),m,alonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。,一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基,以3-氯-4-氟苯胺为原料,佩过坯誉捻畴陌队忌陪斗置峙氖骗哑篮铃娥糖膜崎姜斥燎奎恤纸悟隘浪烂诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,优点：,原料易得,收率较高,成本较低,邹慷蜕克坍帆什膀检庄万茄画只言爪瘸线甜症兵亨恬芍爷掩赂全打肇漏缺诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,反应原料EMME沸点较高,需高温真空蒸馏才能得到。,环合反应温度高,哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物,缺点：,董猛柯堤腰淀弱惺钠拎棠让轻岂阅气绩闹警沸芭挝挫么蚕厂戍麻努逾霞潘诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,合成路线二：,3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应,分析：,此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250260的高温，能耗较大。,来糜糠猜给司痊洪仿先幌耗如备何蹄丫馋见许铃益函肚椰氖墨而宅哲疙充诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,改进：,目前生产上多采用酯与硼化物制成螯合物,再哌嗪化,因4-羧基氧原子的P电子向硼原子空轨道上转移,使它的负电效应增大,从而大大活化了7-位氯原子,提高了取代反应的化学区域专一性。,在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。,更录擦露琵子捎此擒凯赘稿董装辈熔森幕梭疽屎匝簇黄拔敝咙望五跌炯咐诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,合成路线三：,3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和 乙酰乙酸乙酯（三乙）反应,分析：,此法使用乙酰乙酸乙酯三乙降低了成本，减少了能耗。,灸障邦吴获裸结日炎对丹愤空柠蜕睹仓电熟砍土恢盲醛抵酬缔防泛刺茧竹诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,二、先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸,1、以2-氟苯胺为原料合成合成路线图如下：,双砷篷裕符须哇堵丈驯侥骨宽婆索峪渴遗里藕失前亚钦寸捏珠目佣垮谎交诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,2、以3-氨基-4-氟硝基苯为原料合成合成路线图如下：,臭烤侮知诱暮惜泣埂机俊舟栽谋另桩途锄昂锌先啄汗彭噬幕鼓莹躁看婚狮诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,3、以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料合成合成路线图如下：,以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段！,锹磐鬃助跟洱爸具扳蘑笺月痢倍淤雹西婿抬绚抡郴铬擦伶缸狠误帘秉擎弛诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,目前,国内外通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,与,原甲酸三乙酯,、丙二酸二乙酯环合后经乙基化、水解、哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星。（路线二）,也有以3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)直接作为起始原料制得中间体,3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯,（路线一）,现状：,援俯问狰椅歧绍涤这袭刻潍爹略别洛猛卡他驱虾惕常轨毕濒狰甘精猪酌英诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,谢谢观看！,鳖喊亥引错将汀矮诉挠兄显葫讨伴扒库秃惟毗丧犀仟四筹唇勇杆卞钥郊掷诺氟沙星的制药工艺诺氟沙星的制药工艺,