,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗,上海瑞金医院,沈志祥,原发中枢神经系统淋巴瘤PCNSL,1929年Bailey首先描述,临床上重视,近几十年发病率在升高,与其他脑部肿瘤不一样PCNSL,对治疗有反响，强烈的治疗方案可使PCNSL持续缓解甚至治愈,强烈治疗可使神经系统显著功能紊乱,流行病学,尸解证实：,PCNSL,约占所有脑部肿瘤的,1%,淋巴瘤的,12%,全国资料：,19731975,与,19821984,PCNSL,发病率,3,倍增加,而眼淋巴瘤增加为,1.5,倍,眼淋巴瘤与其他结外淋巴瘤,有类似增加，但,PCNSL,不成,比例,近,10,年发病率逐渐上升,比,20,年前增加了,3-17,倍,PCNSL,发病率增高原因,不是因诊断技术、影象学改善所致,PCNSL主要影响60y，但资料说明并非人群老化所致，各种年龄发病率均,HIV感染的人群PCNSL发病率为1.69.0%，随着HAART高活性抗后病毒治疗引入，PCNSL发病率下降可能通过对CD4计数，因PCNSL的敏感性与CD4计数成负相关,病理,总体上，PCNSL是一种柔软的细粒状不太明确病损。相关的坏死、出血和新生血管形成并不常见除了AIDS相关PCNSL,显微：PCNSL是一种弥漫性损伤伴血管中央性生长形成，某些肿瘤甚至侵入血管壁。除了恶性淋巴细胞外，有不同数量的小、良性、反响性T淋巴细胞和反响性星状细胞。恶性淋巴细胞可随意侵入到周围正常脑组织尸解证实,病理,免疫组化：,区别PCNSL与高度恶性神经胶质瘤和转移性癌极为有用.,LCA白细胞普通抗原可鉴别恶性细胞为白细胞，但一局部PCNSL可LCA-90%为B细胞CD20+，常为弥漫大细胞，免疫母大细胞、淋巴母细胞亚型,原发性T淋巴细胞PCNSL也有报道CD3+，CD45RO+,少见,组织学,PCNSL与系统性NHL不能区别,生物学：PCNSL生物行为似侵袭性应被认为是,高度恶性,细胞遗传学：已证实有染色体1，6，7和14号克隆性异常存在，与系统NHL相似,细胞外表标志：NCAM和integrin与系统性淋巴,瘤相似,Kumanishi等：4例/5例PCNSL有P15和P16,丧失,发病机理,PCNSL可来自系统性淋巴瘤种植于多种脏器包括脑。免疫系统可识别排除除脑部外淋巴瘤,脑部为免疫特许的部位，允许恶性淋巴细胞存在、开展,但不同意见：其他免疫特许部位睾丸,无PCNSL相伴随的淋巴瘤,发病机理,另一理论：在炎症过程后，淋巴细胞陷留于CNS遭受恶变PCNSL,但炎症过程总是唯一吸引T淋巴细胞，而PCNSLB细胞为主,而且PCNSL发病率并不因为CNS炎症增加而,：T淋巴细胞正常情况有通道进出CNS,B淋巴细胞正常情况无通道进出CNS,临床特征,免疫正常:60岁;免疫缺陷:30岁,典型患者为5570岁老人,就诊前常仅有数周病症史,早期病症常为认知和个性变化反映PCNSL偏爱涉及额叶、胼胝体、脑室四周深部结构,PCNSL在约1/3患者为多病灶，可表现任何局灶性神经系统病症,10%患者有癫痫发作，较神经胶质瘤和转移癌发病率低,年轻,常规开颅手术,PCNSL,放疗价值,放疗高度敏感，有效率,90,单纯放疗复发率高，,10-14,月内复发率,80,多数为照射野内复发，,中位,OS 13-16,月,5,年,OS 3-4,化疗后加放疗可明显提高疗效,全脑RT多年来是标准的治疗手段，也是必要的病变的弥漫性浸润,颅脊柱RT并不增加额外生存好处，通常伴明显副反响，限制化疗进行,全脑RT最适剂量：有争议一般认为40-50Gy，额外剂量增加并不改善局部肿瘤控制或存活,适用于任何颅内肿块所致血管性水肿,PCNSL皮质激素有强大溶瘤作用,在40%患者可使肿瘤溶解和X线片上退缩作用快速24-48h，肿瘤退缩病症减轻,皮质激素,通过,BBB,药物,亚硝脲类 BCNU,Me-CCNU,ACNU,甲基苄肼(Procarbazine),VM-26,Teniposide,MTX/CF,Ara-C,liposomal Ara-C IT,Doxil,Idarubicin,Docetaxel,Temozolomide,Tamodal,化疗使用明显改善PCNSL疗效,但标准化疗方案CHOP、MACOP-B,对PCNSL无效无法穿透血脑屏障,HDMTX：最正确单因子选择,标准剂量并不透过血脑屏障,1g/m2 可使颅脑内肿瘤杀灭,3.5g/m2可使CSF内肿瘤杀灭,最正确方案：HDMTX或其他化疗疗效药物RT,化疗,联合化疗方案,方案,例数,RT,结果,其他,DHAP,10,+/-,70%,反应,40%,持久缓解,4,例初治,6,例复发,PCV,10,+,100%,反应，中位存活,30m,1,例接受,卡莫司汀,MTX,3.5g/m,2,13,+,92%,反应，中位存活,9m+,最长存活,54m+,MTX,3.5g/m,2,25,+,88%,反应，中位存活,33m,59%,复发率,MTX,BBBD,74,-,65%CR,中位存活,40.7m,MTX,1g/m,2,31,+,64%,反应，中位存活,41m,PCNSL,治疗进展,(1),作 者,例 数,治 疗 方 案,生 存 期,结 果,Abrey,31,MTX 1g/m2,侧脑室,MTX+HD-Ara-c+RT,42m,，,5yOS 22,CT,放疗,Abrey,(65,岁,),MTX 3500m g/m2+VCR+PCB(X 5)+RT,60ms,RTOG&,SWOG,MTX 2500m g/m2+VCR+PCB(X 5)+RT,30ms,化,+,放疗,放疗,作 者,N,方 案,RR%,PFS,OS,G 3-4,毒 性,O,Brien,46,MTX 1g/m,2,2RT,CR 82,PR 13,33m,神经,13%,Glass,25,MTX 3.5g/m,2,1-6RT,88,33m,8%,认知障碍,DeAngelis,98,MTX2.5g/m,2,+,CR 58,24m,60岁 90%存活1年将会发生上述病症,一般于治疗一年内发生病症,年轻患者：完成治疗7-10年后发生脑血管病变，或独立发生或与脑白质病共存,颅脑RT后10-20年可发生加速脑血管硬化,儿童：接受,HD MTX,可发生中风样意外,常于化疗后数天或数周发生，,常可自发缓解,PCNSL,本身也可因血管中央肿瘤细胞溶解可损伤,邻近内膜,导致脑血管意外发生,复发,联合治疗复发危险约,50%,，常于完成最初治疗的二年内，但复发也可迟至,5,年发生,有眼或软脑膜病变,更易复发,复发主要在脑原发病灶或远侧,全身复发约占,10%,进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用,HDMTX,、,HD Ara-C,、,HD-CTX,强烈化疗,+,自身,PBSCT,标准治疗,类似于儿童中应用方法,IT MTX，Ara-C，Dx,HDCTMTX 1500mg/m2，Ara-C 2g/dx5,颅脑照射,上述方法可使CNS复发率从30%减少到5-10%，但颅脑照射仍有争议疗效和毒性,CNS预防成人ALL,不同亚型,CNS,预防,滤泡性和其他淋巴细胞性淋巴瘤,CNS累及可能性1%，预防不必要除非转型,Burkitt和淋巴母细胞性T或B淋巴瘤SCNSL预防治疗IT、HDMTX、HD Ara-C、CRTSCNSL明显下降,DLBCL,和,PTCL-NOS,缺乏统一意见,IPI高危LDH、结外一个以上病灶累及SCNSL,睾丸累及、副鼻窦累及SCNSL,上述患者应选择预防性CNS治疗,PCNSL,有病变原发、限于,CNS,、表达,CD20,的特点,抗,CD20,单抗不能透过,BBB,，经,Ommaya,囊向侧脑室注射,化疗药物和抗,CD20,单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用,辅以由易于透过,BBB,的药物为主组成的全身化疗方案，以期进一步增加疗效和清扫全身潜在病变,免疫治疗,研究目的,探索经Ommaya囊脑室内注射美罗华 治疗B细胞PCNSL的平安性和有效性,(包括颅内感染,*J Neurooncol,2002,59:213-6,Ann Hematol,2001,80 Suppl 3:B113-7,研究对象,B细胞PCNSL患者自2002年,入选标准,(1)B-cell来源:所有标本取自颅内病变切除和/或活检，经形态和免疫组化证实。,(2)经增加CT和/或MRI,PET证实病变局限于CNS包括大脑半球、脑干、小脑、蛛网膜、脊髓。,(3)临床体检除外浅表淋巴结肿大及占位病变。,(4)胸、腹、盆腔CT除外淋巴结肿大和实性占位病变。,(5)骨髓穿刺骨髓活检除外淋巴瘤骨髓浸润。,安置,Ommaya,囊,原发,CNS,淋巴瘤 患者埋入,Ommaya,囊，药物通过脑室内导管导入侧脑室,侧脑室,脑室内导管,Ommaya,囊,肿瘤组织,Ommaya,囊，,脑室内免疫化疗,全身化疗*,W1,W2,W3,A,试验设计,(,新诊断患者,),W4,W5,W6,W7,W8,MTX 10mg+Dex 5mg,Ara-C 25mg+Dex 5mg,美罗华,3050 mg+Dex 2mg,B,方案,A,MTX 35g/m,2,d1,VCR 2mg,d1,Ifosfomide 800 mg/m,2,d24,Dex 10mg/m2,d24,方案,B,Carmustine 125 mg,d1,Teniposide 50mg or Etoposide 100mg,d13,Vindestine 4mg,d1,Dex 20mg,d14,W9,Cycle 1,Cycle 2,W10,Cycle 1,Cycle 2,A,B,*,美罗华,500-600 mg weekly,4-6,Cycle 3,疗效评估,治疗前后神经精神病症、体征的变化。,每2-3个月复查脑CT、MRI或PET。,CSF随查。,Response,Brain Imaging,Corticosteroids Dose,Eye Examination,CSF Cytology,CR,No contrast,enhancement,None,Normal,Negative,CRu,No contrast enhancement,Minimal abnormality,Any,Any,Normal,Minor RPE abnormality,Negative,PR,50%decrease in enhancing,tumor,No contrast enhancement,Irrelevant,Irrelevant,Minor RPE abnormal or normal,Decrease in vitreous cells or retinal infiltrate,Negative,Persistent of suspicious,PD,25%increase in lesion,Any new site of disease:CNS or systemic,Irrelevant,Recurrent of new ocular disease,Recurrent or positive,CR,complete response;CRu,unconfirmed complete response;RPE,retinal pigment epithelium,PR,partial response;PD,progressive disease,Abrey LE,et al.JCO 2005,23:5034-5043,PCNSL,疗效标准,International Primary CNS lymphoma Collaborative Group,2004,患者资料,可评估患者,8,男性,/,女性,6/2,中位年龄,(,岁,)54(38-78),新发病,/,复发患者,7/1,CD20+8,疗效,治疗后,3,