,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,阿法骨化醇治疗骨质疏松,阿法骨化醇治疗骨质疏松,1,2,主要内容,维生素,D,概述,法能防治骨质疏松的机制,法能治疗骨质疏松症,法能的治疗安全性,2,2主要内容维生素D概述法能防治骨质疏松的机制法能治疗骨质疏松,3,主要内容,维生素,D,概述,法能防治骨质疏松的机制,法能治疗骨质疏松症,法能的治疗安全性,3主要内容维生素D概述法能防治骨质疏松的机制法能治疗骨质疏松,3,防治骨质疏松药物,促进骨钙化药物,防治骨质疏松药物,促进骨形成药物,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,防治骨质疏松药物,双膦酸盐；降钙素；雌激素,氟制剂,PTH,片段,钙剂；,维生素,D,及其代谢物,防治骨质疏松药物促进骨钙化药物防治骨质疏松药物促进骨形成药物,4,活性维生素,D,代谢过程,维生素D：有40多种代谢产物，其中VD,3,发挥生物活性；,维生素D的来源：食物摄入，皮肤合成；,维生素D的活化：肝脏、肾脏的羟化,活性形式：1,25-(OH),2,D,3,活性维生素D代谢过程维生素D：有40多种代谢产物，其中VD3,5,维生素,D,的代谢,维生素D的代谢,6,维生素,D,的经典作用,钙,血钙,矿化,肠,骨,肾,7,维生素D的经典作用钙血钙 矿化 肠,自身免疫性疾病,多发性硬化病,骨质疏松,Calcitriol,癌症,高血压,糖尿病,（,1,型和,2,型）,感染,结核,银屑病,维生素,D,的非经典作用,心血管病,抑郁症,甲旁亢,肌肉强度降低,脱发？,缺乏,VDR,的小鼠发生高血压,人体内,VD,水平与高血压、肥胖相关,RCT,结果不一致,In vitro,：,VD,刺激细胞分化,缺乏,VDR,的小鼠容易发生恶性肿瘤,人群相关研究：,VDR,水平与癌症发生负相关,VD,抑制,PTH,的合成与分泌,VD,抑制甲状旁腺增生,VD,刺激钙受体，从而抑制,PTH,的产生,已用于肾性甲旁亢的治疗,VD,抑制细胞增殖,VD,诱导细胞分化,VD,抑制新生血管,8,自身免疫性疾病多发性硬化病骨质疏松Calcitriol癌症高,维生素,D,缺乏,在成人，严重的维生素,D,减少会导致骨软化,轻度的缺乏导致骨质疏松,原发性维生素,D,缺乏,维生素,D,摄入较少，导致活性代谢物产物减少,1,25(OH)2D3,生物活性缺乏,肾脏活性降低或者靶器官反应性降低或者维生素,D,抵抗,9,维生素D缺乏在成人，严重的维生素D减少会导致骨软化轻度的缺乏,维生素,D,与骨质疏松症,阿法骨化醇能够预防骨量的丢失，增加骨密度,骨量,维生素,D,水平降低导致肌力下降,年龄相关性跌倒与肌力下降显著相关,跌倒,荟萃分析显示,25(OH)D,水平,75nmol/L,可以使骨折的发生率明显减少,1,骨折,1 Dawson-Hughes B,et al.Vitamin D recommendations for older adults,。,Osteoporosis International 21,1151-1154,2010,维生素D与骨质疏松症阿法骨化醇能够预防骨量的丢失，增加骨密度,10,11,主要内容,11主要内容,11,活性维生素,D,与骨质疏松症发生,肠钙,骨钙,钙结合蛋白,：促进肠钙吸收,活性维生素,D,普通维生素,D,年龄增大,肾脏功能,减退,活性维生素,D,钙结合蛋白 肠钙吸收减少血钙,PTH,骨钙大量释放进入血液,骨钙 骨质疏松,肝,肾脏,转化,血管,活性维生素D与骨质疏松症发生肠钙骨钙钙结合蛋白：促进肠钙吸收,12,骨质疏松治疗误区,骨质疏松患者骨量减少的关键是肠钙吸收的能力下降,钙摄入再多，吸收不增加也没用,决定肠钙吸收的关键是最终的D激素水平,VD,25(OH)VD3,1,25(OH),2,VD3,25,25,1,1,1(OH)VD3,(D3),单纯补钙,维生素,D,骨质疏松患者肾功能减退，,VDD,激素转化的途径不通畅,普通的,VD,补充再多也没用,补充法能才能增加体内,D,激素的水平,13,骨质疏松治疗误区骨质疏松患者骨量减少的关键是肠钙吸收的能力下,盲目补钙有误区,美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：,单纯补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率,相反骨质疏松患者,高钙补充,后髋部,骨折的发生率上升了50%,盲目补钙可能会导致结石、血管硬化、高血压等疾病,单纯补钙,维生素,D,盲目补钙有误区美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发,14,500mg/,日钙治疗,3,年，,骨密度下降,7.8%,安慰剂,+500 mg Ca,N=42,骨化醇,0.25,g x 2+500 mg Ca,N=24,Menczel J,Foldes J,Steinberg R,Leichter I,Shalita B,Bdolah-Abram T,Kadosh S,Mazor Z,Ladkani D.Alfacalcidol(alpha D3)and calcium in osteoporosis.Clin Orthop 1994 Mar;(300):241-7,*,*P0.05,与治疗前相比；,P0.05,组间比较,绝经后骨质疏松妇女,平均年龄,67,岁,治疗,3,年,单纯补钙,维生素,D,500mg/日钙治疗3年，骨密度下降7.8%安慰剂+50,15,纠正盲目补钙的误区,人体内的钙平衡可通过低剂量的活性维生素D补充而保持,骨质疏松时活性维生素D的缺乏比钙的不足更为重要,钙剂只有在活性维生素D的作用下方可被骨骼有效的利用,活性维生素D可以消除高钙补充的副作用,单纯补钙,维生素,D,纠正盲目补钙的误区人体内的钙平衡可通过低剂量的活性维生素D补,16,普通维生素,D,不能增加肠钙吸收,普通维生素,D,不能抑制,PTH,分泌,单纯补钙,维生素,D,*,*,*,结论：对于患骨折性骨质疏松老年妇女,-,维生素,D,的肠钙吸收没有刺激作用，也不抑制骨吸收,-,骨化醇既显著增加钙吸收，又明显抑制骨吸收,036,月,肠钙吸收,血浆,PTH(pmol/L),普通维生素,D,500-1000IU/,日,骨化醇,0.5g/,日,*,P0.05,与治疗前比较,脊椎骨折骨质疏松老年妇女,(n=46,均龄,69,岁,),，治疗,6,个月，随机对照多中心研究,普通维生素D不能增加肠钙吸收普通维生素D不能抑制PTH分泌,17,提醒：假如您只服用钙或维生素,D,Ca,+,骨 量,骨 量,骨 量,再多的钙也会流失！,18,提醒：假如您只服用钙或维生素DCa+骨 量骨 量骨 量再多,维生素,D,药物分类,普通维生素,D,维生素,D,活性维生素,D,单羟基,:,阿法骨化醇,双羟基,:,骨化三醇,单羟基,:,骨化二醇,维生素D药物分类 普通维生素D 维生素D 活性维生素D,19,维生素,D,的代谢过程,普通,VD,25(OH)VD,3,1,25(OH),2,VD,3,摄入,阳光,血液浓度：,100,生物活性：“,1,”,孟迅吾，活性维生素,D,和原发性骨质疏松症,血液浓度：,1000,生物活性：,3,血液浓度：“,1”,生物活性：,500,装配,25,号腿,装配,1,号腿,25,25,1,(,.,增加钙结合蛋白,促进肠钙吸收,20,维生素D的代谢过程普通VD25(OH)VD31,25(OH),1,1(OH)VD,3,法能的代谢过程,VD,3,25(OH)VD,3,1,25(OH),2,VD,3,摄入,阳光,装配,25,号腿,装配,1,号腿,25,25,1,(D3,骨化醇，法能,),(,骨化三醇,),(,.,北方冬春季阳光,肝脏的羟化能力十分强,骨中也有,25,位羟化酶的表达,充分利用人体自主调控能力,11(OH)VD3法能的代谢过程VD325(OH)VD31,21,小时,08,00,12,00,16,00,20,00,24,00,04,00,08,00,12,00,服用骨化三醇,脉冲式,高钙血症风险高,服用法能,平稳式,安全且持续时间长,血浆,D,激素水平,药代动力学比较,Ogata E.Bone and Mineral,1990;9:229-232.,与骨化三醇相比，法能（阿法骨化醇）血药浓度平稳，避免了高钙,血症发生，更加安全,小时 080012001600200024000400080,22,法能与骨化三醇的比较,法能,骨化三醇,1,25(OH),2,D,3,无需在体内转化即可发挥作用,骨化三醇,法能,1(OH)D,3,通过肝脏或者成骨细胞的,25-,羟化酶作用转化成为,1,25(OH),2,D,3,半衰期为,17.6h,，,不易引起高钙血症、高磷血症等,1,。,服药,2h,后即可达到作用高峰，血浆半衰期为,4-6h,。,有发生高钙血症和高尿钙的风险,1,。,徐苓，骨质疏松症。,2011,年,11,月第,1,版,法能与骨化三醇的比较法能骨化三醇骨化三醇 法能服药2h后即可,23,钙过量吸收，导致高钙血症，不容忽视,3,高钙血症组,（,N=149,）,正常血钙组,（,N=298,）,25,年内，高钙血症组患者的死亡率显著高于正常血钙组（,P,=0.015,）,钙过量吸收，导致高钙血症，不容忽视3高钙血症组（N=14,24,阿法骨化醇安全性好,2579,名受试者接受,3,个月阿法骨化醇（,1,g/d,）与阿伦膦酸盐联用口服,85,人发生,178,次不良事件：食欲不振、恶心、呕吐及皮肤搔痒感，未见高钙血症发生。不良事件发生率为,3.3%,1,。,1159,名肾性骨病（,3-5,期）继发性甲旁亢患者接受,12,个月阿法骨化醇（,0.25,g/d-1,g/d,）口服，仅出现,4,例不良事件：,3,人出现胃肠道不适，仅,1,人出现高钙血症,2,。,日本,JOINT,研究：,2164,名绝经后老年骨质疏松妇女接受阿伦膦酸盐与阿法骨化醇（,1,g/d,）联合治疗的对照研究，仅有,1,例发生高钙血症,3,。,1Schacht E,et al.Risk reduction of falls and fractures,reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate:a prospective study.Arzneimittelforschung.2011;61(1):40-54.,2 Reichel H.Low-dose alfacalcidol controls secondary hyperparathyroidism in predialysis chronic kidney disease.Nephron Clin Pract.2010;114(4):c268-76.,3 Orimo H,et al.Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis patients with a high risk of fracture:the Japanese Osteoporosis Intervention Trial(JOINT)-02.Curr Med Res Opin.2011 Jun;27(6):1273-84.,25,阿法骨化醇安全性好2579名受试者接受3个月阿法骨化醇（1,指,南,各种骨质疏松治疗方案均须以,钙和,维生素,D,及其衍生物,的充足摄入为基础措施,NIH Consensus.JAMA,2001,285(6):785-95.,The North American Menopause Society.Menopause,2001,8(2):84-95.,中国原发性骨疏松诊治指南,(2011),维生素,D,与骨质疏松,指各种骨质疏松治疗方案均须以NIH Con