Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,ppt课件,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,在终极的分析中，一切的知识都是历史。,在抽象的意义下，一切的科学都是数学。,在理性的基础上，一切的判断都是统计学。,All knowledge is,in final analysis,history.All sciences are,in the abstract,mathematics.All judgements are,in their rationale,statistics.,C Radhakrishna Rao,1,ppt课件,在终极的分析中，一切的知识都是历史。1ppt课件,临床试验设计（,1,）,北大医院心脑血管病临床研究平台,陶庄,2013-06,2,ppt课件,临床试验设计（1）北大医院心脑血管病临床研究平台2ppt课件,临床试验的定义,临床试验（,Clinical Trial,）：,在人类对象进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和,/,或其他药效学作用；,和,/,或确定一种试验用药品的任何不良反应；,和,/,或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和,/,或有效性的研究。,3,ppt课件,临床试验的定义临床试验（Clinical Trial）：3p,各期临床试验的目的,4,ppt课件,各期临床试验的目的4ppt课件,目前临床试验的分期,药品注册管理办法,（局令第,28,号）第三十一条：,申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。,临床试验分为,I,、,II,、,III,、,IV,期。,5,ppt课件,目前临床试验的分期药品注册管理办法（局令第28 号）第三,I,期临床试验,I,期是解决药物对人的,安全,问题。试验一般在,志愿者,身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上进行。,I,期试验的主要目的是确定,单一剂量,。通常采用药物递增试验，估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。,31,条：,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的,耐受程度,和,药物代谢动力学,，为制定给药方案提供依据。,6,ppt课件,I期临床试验I期是解决药物对人的安全问题。试验一般在志愿者身,II,期临床试验,II,期是,小规模的药物效果和安全性,的研究，这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。目的是筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为,III,期试验打基础。,31,条：,治疗作用,初步评价,阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为,III,期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定,提供依据,。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,7,ppt课件,II期临床试验II期是小规模的药物效果和安全性的研究，这一期,III,期临床试验,III,期是在条件相同的情况下与当前的,标准治疗,方法进行比较，需要较大数量的病例。是,最全面,的严格的新药临床科学研究。,31,条：,治疗作用,确证阶段,。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,8,ppt课件,III期临床试验III期是在条件相同的情况下与当前的标准治疗,IV,期临床试验,IV,期在研究结果经有关部门批准，新药在,市场上销售后,，仍然要进行,不良反应,的调查，以及长期的病死率和死亡率的研究。,31,条：,新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,9,ppt课件,IV期临床试验IV期在研究结果经有关部门批准，新药在市场上销,等效性试验,生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其,活性成份吸收程度和速度,有无统计学差异的人体试验。,临床等效性试验,10,ppt课件,等效性试验生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代,临床试验的基本要素,11,ppt课件,临床试验的基本要素11ppt课件,试验三要素,处理因素（,treatment factor,）,试验单位（,experiment unit,）,试验效应（,experimental effects,）,12,ppt课件,试验三要素处理因素（treatment factor）12p,处理因素（,treatment factor,）,研究者根据研究目的,欲施加或欲观察,的，能作用于试验单位并引起直接或间接效应的因素，称为处理因素，又称试验因素。,因素与水平,13,ppt课件,处理因素（treatment factor）研究者根据研究目,试验单位（,experiment unit,）,试验单位是指接受一种处理并作试验观察的基本单位，是,处理因素作用的客体,，实质上试验单位所,代表,的就是根据研究目的而确定的研究目标之总体。,一般情况下，一个试验单位即为一个受试对象。,14,ppt课件,试验单位（experiment unit）试验单位是指接受一,试验效应（,experimental effects,）,试验效应是处理因素作用于受试对象的,反应或结果,。一般通过试验指标（即变量）来表达。,客观指标：是借助仪器等进行测量来反映研究对象的客观状态或观察结果；,主观指标：是由受试者回答或研究者定性判断来描述观察结果。,15,ppt课件,试验效应（experimental effects）试验效,使用效应,-,观察指标,16,ppt课件,使用效应-观察指标16ppt课件,因果链,17,ppt课件,因果链17ppt课件,主要指标,主要指标又称主要终点，是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。,通常主要指标只有一个。,主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的标准。,主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本量的估计。,18,ppt课件,主要指标主要指标又称主要终点，是与试验目的有本质联系的，能确,次要指标,次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。,次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。,19,ppt课件,次要指标次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。19ppt课,连续指标与分类指标,连续指标是指测量值能无限细化的指标，通常是有单位的；,分类指标是指：测量值只能取有限值的；,根据临床评价的需要，有时需将测量指标转换为二分类或多分类的分类指标。,由测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，由此导致检验效能的降低应当在估计样本量时加以考虑。,20,ppt课件,连续指标与分类指标连续指标是指测量值能无限细化的指标，通常是,复合指标,当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。如量表。,复合指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义，也可以同时单独进行分析。,21,ppt课件,复合指标当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，,GI3,GI3,：第一次出现肠鸣音或排气且固体耐受时间，即记录：,Max,（,Min,（肠鸣音时间，排气时间），固体耐受时间）,手术,24,后进固体食物；,“按医疗常规，应该先排气再进行常规饮食”,“鼓励受试者早期进食，可能增加引起肠瘘等严重并发症”,22,ppt课件,GI3GI3：第一次出现肠鸣音或排气且固体耐受时间，即记录：,替代指标,替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映临床效果的观察指标。,替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：,替代指标与试验目的在生物学上相关性的大小；,从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床效果的影响程度相一致的证据。,23,ppt课件,替代指标替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映,AIDS,与,CD4,CD4,作为是否治疗的一个指标，也同时,作为,治疗效果的指标；,在,16,个大的,AIDS,试验研究中：,在,8,个治疗改善了,AIDS,进展或死亡的研究中，有,7,个,CD4,得到了显著改善；,在,8,个治疗,未,改善了,AIDS,进展或死亡的研究中，也有,6,个,CD4,得到了显著改善；,24,ppt课件,AIDS与CD4CD4作为是否治疗的一个指标，也同时作为治疗,猝死与心律失常（,1,）,心律失常抑制理论；,三种治疗心脏骤停的药：,E,ncainide,（英卡尼），,F,lecainide,（氟卡尼），,M,oricizine,（莫雷西嗪）,，它们都可以有效抑制心律失常，并得到,FDA,的批准；,心律失常抑制试验研究（,Cardiac Arrhythmia Suppression Trial,，,CAST,），此前没有研究证实过这些心律失常抑制剂能防止猝死；,25,ppt课件,猝死与心律失常（1）心律失常抑制理论；25ppt课件,猝死与心律失常（,2,）,CAST,中，前两类药实验组有,33,人突然死亡，而提前结束试验，而对照组只有,9,例；,第三种药抑制心律失常的效果明显不如前两种，但猝死病例很少。,当时美国每年有,20,万人服用这些药，在,CAST,同期的两年中有超过,5,万人死于抗心律失常药。,26,ppt课件,猝死与心律失常（2）CAST中，前两类药实验组有33人突然死,试验设计的原则,27,ppt课件,试验设计的原则27ppt课件,试验的设计的一般原则,随机,区组,重复,对照,盲法,28,ppt课件,试验的设计的一般原则随机28ppt课件,随机,能控制的控制，不能控制的随机！,29,ppt课件,随机能控制的控制，不能控制的随机！29ppt课件,随机,随机化是使临床试验中的受试者有,同等,的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者和,/,或受试者主观意愿的影响。,随机化可以使各处理组的各种影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于相似。,随机化包括静态随机和动态随机。,30,ppt课件,随机随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或,随机：实例,两个中心一起进行临床试验；,对照组为,A,，,200,例；甲乙两医院各,100,例；,实验组：甲医院,A+B1,，,200,例；乙医院,A+B2,，,200,例；,分析时对照组作为整体分析。,作为两个试验？,合并实验组？,31,ppt课件,随机：实例两个中心一起进行临床试验；31ppt课件,随机数,当样本量、分层因素及区组大小决定后，产生随机分配表。,人工,随机表,计算机产生,32,ppt课件,随机数当样本量、分层因素及区组大小决定后，产生随机分配表。3,区组,33,ppt课件,区组33ppt课件,区组,区组即将全样本分成小块，在区组内变异尽量小，区组间变异可以比较大。,区组有助于减少季节、地区等因素对疗效的影响。,区组的大小要适当，太大易造成组间不均衡，太小则易造成同一区组内受试者分组的可猜测性。,34,ppt课件,区组区组即将全样本分成小块，在区组内变异尽量小，区组间变异可,重复,35,ppt课件,重复35ppt课件,对照,没有比较就没有鉴别,36,ppt课件,对照没有比较就没有鉴别36ppt课件,不比不知道，一比吓一跳！,肝硬化的治疗：静脉吻合分流术的,51,次临床试验,37,ppt课件,不比不知道，一比吓一跳！肝硬化