,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,睡眠-觉醒与免疫系统关联性研究,第二军医大学附属长征医院,睡眠-觉醒与免疫系统关联性研究,1,睡眠概述,睡眠与免疫的关系,睡眠障碍与免疫的联系,主要内容,2,睡眠概述主要内容2,睡眠是生物的一种本能,3,睡眠是生物的一种本能3,睡眠结构,非快眼动睡眠（NREM）和快眼动睡眠（REM）,4,睡眠结构非快眼动睡眠（NREM）和快眼动睡眠（REM）4,NREM睡眠 REM睡眠,循环、呼吸和植物神经系统活动水平降低,肌张力降低，第四期睡眠对肌肉和体力活动的恢复非常重要,唤醒阈随脑电波频率变慢而增高，7%有梦,生长激素分泌明显升高，分泌高峰与波的密度呈正相关,循环、呼吸和植物神经系统活动不规则地短时变化,肌张力完全松弛，部分躯体搐动,唤醒阈高，80%有梦,脑血流量、血容量、摄氧量和蛋白质合成均增加,神经元活动增高（与醒觉时相似）,与记忆、学习关系密切,Thase ME.,Journal of Clinical Psychiatry.,1999;60 (suppl 17)28-31.,5,NREM睡眠 REM睡眠循环,睡眠-觉醒周期的调节,C-S进程调节模型,Human Neurobiology,1982,睡眠-觉醒周期的调节C-S进程调节模型Human Neuro,6,睡眠概述,睡眠与免疫的关系,睡眠障碍与免疫的关系,主要内容,7,睡眠概述主要内容7,睡眠的生理作用,睡眠是生物必需的生理过程，但作用仍不明确,睡眠可能的作用包括：,促进发育、维持能量、神经修复、调节代谢、巩固记忆,目前提出,1、睡眠和免疫系统存在内在联系；,2、睡眠可以调节免疫功能，有助于机体功能恢复；,3、免疫系统影响生理性睡眠,睡眠的生理作用睡眠是生物必需的生理过程，但作用仍不明确,8,睡眠和免疫系统的内在联系(1),睡眠紊乱和炎症反应在许多疾病包括肿瘤、心脑血管病、代谢性疾病和抑郁症等疾病中常常同时存在,另有研究表明，免疫功能障碍可能是长时间睡眠剥夺导致死亡的一个重要因素,(Everson 1993,Am J Physiol),睡眠和免疫系统的内在联系(1)睡眠紊乱和炎症反应在许多疾病包,9,成人睡眠期间血浆激素浓度变化,睡眠和免疫系统的内在联系,(2),10,成人睡眠期间血浆激素浓度变化睡眠和免疫系统的内在联系(2)1,免疫水平和睡眠随年龄的变化趋势,Becker,Behavioral Endocrinology,睡眠和免疫系统的内在联系,(3),11,免疫水平和睡眠随年龄的变化趋势Becker,Behavio,睡眠剥夺对免疫功能的影响,SD影响机体的防御功能,昼夜轮班工人,呼吸道感染的发病率明显增加。,动物实验表明,7h的短时SD可显著影响流感病毒的清除率,(,Brown R,Reg Immunol 1989;2:321-5,)。,SD可降低单核、NK 以及淋巴细胞的数量,SD 可引起IL-1、IFN、TNF 等细胞因子的血浆或脑内浓度发生显著改变,睡眠,免疫,12,睡眠剥夺对免疫功能的影响SD影响机体的防御功能睡眠免疫12,细胞因子对睡眠的调节作用,免疫,睡眠,细胞因子对睡眠的调节作用免疫睡眠,13,感染后睡眠发生改变,临床观察,感染急性期，如流感或炎症初期，病人往往出现疲乏、睡眠增多现象,。,动物实验,细菌或病毒感染后，动物NREM睡眠增加，REM睡眠减少,。,睡眠改变的幅度取决于感染剂量，感染途径，致病菌的种类以及动物的品系等多种因素,免疫,睡眠,14,感染后睡眠发生改变临床观察免疫睡眠14,果蝇睡眠研究的理想生物模型,睡眠表现为持续性静止和觉醒反应阈值增高；,(Hendricks et al.,2000;Shaw et al.,2000),受内环境稳态和昼夜节律调控,；,(Hendricks et al.,2000;Shaw et al.,2000),受环境刺激和中枢兴奋药物影响,；,(Nitz et al.,2005;Andretic et al.,2005),随年龄增长出现片段化，并与学习记忆和免疫系统相关,；,(Donlea et al.,2009;Williams et al.,2007),调节睡眠的基因在哺乳动物和果蝇间高度保守,。,(reviewed in Zimmerman et al.,2008),15,果蝇睡眠研究的理想生物模型睡眠表现为持续性静止和觉醒反应阈,野生,C-S,型果蝇的睡眠行为,Trikinetics Inc.,Waltham,MA,Food,Infrared,*,*,yarn,睡眠定义,:,连续,5,分钟或更长时间果蝇没有自主活动，记录为睡眠状态。,(,Huber et al.,2004),ZT(hours),16,野生C-S型果蝇的睡眠行为Trikinetics Inc.,损伤或感染后，果蝇睡眠短暂增加,免疫,睡眠,17,损伤或感染后，果蝇睡眠短暂增加免疫睡眠17,睡眠增加的果蝇，细菌感染后生存率提高，细菌清除能力增加,Figure 5.,FR,MBO4659,果蝇对细菌的清除率降低,感染即刻，即,0h,涂板，两组,Cfu,没有差异，说明两组果蝇接种菌量没有差异,感染,24h,，,FR,MBO4659,组菌落形成单位远远高于野生,W,1118,果蝇，说明,FR,MBO4659,果蝇对细菌清除能力降低,Cfu/fly(%of control),*,#of cfu/fly,A,B,W1118,FR mutant,18,睡眠增加的果蝇，细菌感染后生存率提高，细菌清除能力增加感染即,睡眠概述,睡眠与免疫的关系,睡眠障碍与免疫的联系,主要内容,睡眠概述主要内容,19,睡眠障碍与免疫的联系,失眠,AD,(Alzheimers Disease),阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）,昏睡性脑炎,非洲人类锥虫病,睡眠障碍与免疫的联系失眠,20,失眠的现状,根据美国医疗机构的研究报道,：,大约有1/3的成年人每年经历一次失眠,35%的18-79岁的成人有入睡困难或持续睡眠困难,老年人是易感人群，在一些研究中发现大约50%的退休老人和2/3的仍在工作的老人受到睡眠问题的困扰。,失眠的现状根据美国医疗机构的研究报道：,21,失眠的危害,长期失眠会导致：,1、身体免疫力下降，对各种疾病的抵抗力下降、人体器官、比如消化系统、心血管系统、免疫系统功能的障碍。,2、记忆力减退、影响工作和学习。,3、引发自主神经功能紊乱,4、严重者还会引起内分泌失调、抑郁焦虑、精神萎靡，以及各个系统疾病，如心血管系统、消化系统等等。,失眠的危害 长期失眠会导致：,22,睡眠障碍与免疫的联系,失眠,AD,(Alzheimers Disease),阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）,昏睡性脑炎,非洲人类锥虫病,睡眠障碍与免疫的联系失眠,23,AD（,Alzheimers Disease,）,阿尔茨海默病是最常见和最重要的脑变性疾病。随着全球人口老龄化，AD的发病率呈逐年显著上升趋势。,40%的AD患者出现睡眠障碍。,Prinz等发现AD患者白日睡眠增多与认知功能的减退相关,（Bonanni,E.,et al.,J Sleep Res,2005.14(3):p.311-7）,。,AD（Alzheimers Disease）阿尔茨海默病,24,炎性因素与AD的关系,TNF-的基因多态性与AD的发病率增加有关,非甾体抗炎药物减少AD发病率,AD病人细胞因子分泌增多,给予TNF-拮抗剂改善AD症状,25,炎性因素与AD的关系 25,临床研究,伴有白日嗜睡的AD患者TNF-alpha水平升高,Elevation of Serum TNF-levels in mild and moderate Alzheimer patients with daytime sleepiness,Journal of Neuroimmunology,2012;244:97-102,临床研究伴有白日嗜睡的AD患者TNF-alpha水平升高El,26,动物研究,AD模型大鼠，TNF-alpha在海马及下丘脑的分泌增加,AD模型大鼠睡眠结构发生改变，夜间慢波睡眠比例增加，白日慢波睡眠比例减少,给予TNF-alpha拮抗剂（25ugTNFRF）后，逆转注入AD模型大鼠夜间慢波睡眠增多，AD模型组大鼠的夜间SWS比例从23.1%下降到19.7%（N=8；F=18.927,p 0.05）,NF-B 抑制剂BAY 11-7085 20umol可逆转AD模型大鼠夜间慢波睡眠增多,27,动物研究AD模型大鼠，TNF-alpha在海马及下丘脑的分,研究意义,动物实验的结果与我们临床上观察到的现象相符,TNF-alpha及转录因子NF-B在AD的白日睡眠增多中起到重要的作用,在临床工作中早期监测AD患者外周血清中TNF-alpha水平，有助于评估其睡眠障碍发生的可能性及严重程度,Rui Chen,You Yin,Zhong-Xin Zhao*,Liuqing Huang,Shuqi Huang,Jianhua Zhuang,Huijuan Wu,Hua Peng,Peng Li.Elevation of Serum TNF-levels in mild and moderate Alzheimer patients with daytime sleepiness.Journal of Neuroimmunology,2012;244:97-102.,研究意义Rui Chen,You Yin,Zhong-X,28,睡眠障碍与免疫的联系,失眠,AD(,Alzheimers Disease,),阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）,昏睡性脑炎,非洲人类锥虫病,29,睡眠障碍与免疫的联系失眠29,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,（,Obstructive sleep apnea syndrome OSAS）,各种原因导致的上气道部分或者完全梗阻,胸腹运动存在，而口鼻气流停止,OSAS是高血压及心血管疾病的独立危险因素,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive slee,30,OSAS,Cardiovascular diseases-Cerebrovascular disease,Hypoxia,Inflammation,Endothelial dysfunction,Oxidative stress,Autonomic dysfunction,Hemodynamics,Coagulopathy,Cardiovascular diseases-Cerebrovascular disease,31,OSASCardiovascular diseases-,炎症反应参与了OSAS的发病机制,Shamsuzzaman等发现血清C-反应蛋白（CRP)在OSAS患者中明显升高，且与疾病严重程度相关。,Sekosan等对OSAS患者的咽旁组织进行病理学检测，发现其黏液腺肥大，上皮下水肿及多种炎症细胞浸润。,32,炎症反应参与了OSAS的发病机制Shamsuzzaman等发,参与OSAS炎症反应的炎症因子,肿瘤坏死因子-,（TNF-）,中重度,OSAS,患者TNF-的水平高于轻度OSAS患者、肥胖患者和健康人群,白细胞介素-6（IL-6）,OSAS患者呼出气冷凝液中IL-6水平升高，活化炎症细胞，诱导粘附分子和趋化因子的表达，参与动脉粥样硬化的炎症过程,白三烯（LT）,在OSAS患儿中的扁桃体组织中水平增高，受体表达增加,粘附分子（ICAM-1）,参与OSAS炎症反应的炎症因子肿瘤坏死因子-（TNF-）,33,2009年，Kaditis等发现中重度OSAS患者的清晨尿LTs水平较对照组明显增高，揭示OSAS患者存在全身炎症反应。,2009年，Stanke-Labesque等通过队列研究发现，缺氧严重度是成人OSA患者尿白三烯E4（LTE4）水平的决定因素之一，OSAS引起的缺氧导致患者LTE4水平的升高。,OSAS与慢性炎症,34,2009年，Kadi