单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,From SYSU,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤与癌症,II,治疗简介,2016,年,12,月,5,日,Zeyun Zhu,肿瘤与癌症 II2016年12月5日,1,肿瘤的流行病学,癌症的治疗方法,-,化疗,人类肿瘤研究发展历史,癌症的治疗方法,-,放疗,目录,分子靶向药物,NSCLC,的临床治疗指南,肿瘤的流行病学癌症的治疗方法-化疗人类肿瘤研究发展历史癌症的,肿瘤种类,肺癌,大肠癌,乳腺癌,胃癌,前列腺癌,膀胱癌,淋巴瘤,白血病,发达国家,(,排名,),454.6(1),389.2(2),347.9(3),333.0(4),177.2(5),148.2(6),116.1(7),82.7(12),发展中国家,205.9,182.9,224.2,336.4,58.6,71.2,121.8,105.5,发病数,(,1000),男,15.8,8.8,3.2,12.6,7.3,5.2,4.3,3.3,百分比,女,4.7,9.2,18.4,8.4,3.2,3.2,3.2,常见肿瘤类型,肿瘤的发病率在男女以及发展中国家和发达国家之间差别悬殊。,肺癌在发达国家常见。多见于男性，和吸烟有关。,大肠癌在发达国家的发病率最高，男女无明显差别。,乳腺癌常见于妇女中，男性罕见。,肿瘤种类发达国家(排名)发展中国家发病数(1000)男,3,肿瘤流行病调查 全球 中国,Incidence The number of new cases of a specific disease(per year),Mortality The number of deaths of a specific disease(per year),WHO,报道：,2008,年全球死亡总数,5688,万，而全球癌症死亡人数达,758,万，占所有死亡人数的,13,导致癌症死亡的主要癌症种类为：,肺,138,万,/,年,胃,76,万,/,年,肝,70,万,/,年,结直肠,65,万,/,年,乳腺,48,万,/,年,肿瘤流行病调查 全球 中国Incidence,4,一万亿个细胞,细胞数(对数),一个细胞,1,cm,3,肿块,一公斤肿瘤,临床不易察觉的肿块,临床可诊断的最小肿块,临床容易检测到的肿块,致命的细胞数量,时 间,肿瘤生长速度,(,Gompertzian,曲线,),-对数速度,10,12,10,10,10,8,10,6,10,4,10,2,10,0,正常组织细胞的繁殖恰好达到机体生长、修复和新陈代谢的需要,。,肿瘤细胞的生长是以对数速度进行，它的生长、成熟和死亡偏离了机体的正常需要。,正如,Gompertzian,曲线所显示的那样，当肿瘤在小到临床不易检测的时候，它的生长速度非常快。随着肿瘤的增大，其生长速度相对减慢。,肿瘤细胞可以刺激生成新的血管。已知的血管生成因子对肿瘤的生长至关重要，缺少这种因子，肿瘤无法从现有的组织器官中获得血供。,一万亿个细胞1cm 3一公斤肿瘤临床不易察觉的肿块临床可诊断,5,肿瘤发生因素,外界因素,1.,化学致癌因素,2.,物理致癌因素,3.,生物性致癌因素,内部因素,1.,遗传因素,2.,内分泌因素,3.,机体的免疫状态,4.,社会心理因素,嚼食槟榔,:,口腔癌,吸烟,:,肺癌,芳香族化合物,:,膀胱癌,亚硝基胺,:,胃癌,黄曲毒素,:,肝癌,曰光照射,:,皮肤癌,放射性碘,:,甲状腺癌,放射线照射,:,白血病,石绵,:,间皮瘤、肺癌,低纤饮食,:,大肠癌,EB,病毒,:,鼻咽癌、淋巴瘤,B,型肝炎病毒,:,肝癌,人类乳头状瘤病毒,:,子宫颈癌,埃及血吸虫,:,膀胱鳞状细胞癌,雌激素：乳癌、子宫内膜癌,肿瘤发生因素外界因素内部因素嚼食槟榔:口腔癌石绵:间皮瘤、肺,6,化学致癌因素：,亚硝胺类,这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤；,多环芳香烃类,这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。这类物质广泛存在于沥青、汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；,芳香胺类,如乙萘胺、联苯胺、,4-,氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症；,烷化剂类,如,芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；,氨基偶氮类,如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌；,碱基类似物,如,5-,溴尿嘧啶、,5-,氟尿嘧啶、,2-,氨基腺嘌呤等，由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到,DNA,链中而干扰,DNA,复制合成；,氯乙烯,目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。大鼠长期吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在,15,年以上；,某些金属,如铬、镍、砷等也可致癌。,生物性致癌因素：,生物性致癌因素包括病毒、细菌、霉菌等。其中以病毒与人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。,1,肿瘤病毒：,逆转录病毒：,T,淋巴细胞白血病病毒（,HTLV,）、成人,T,细胞白血病病毒（,ATLV,）和爱滋病病毒（,HIV,）等病毒。逆转录病毒感染机体后，病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、射线辐射等因素的作用后，可能被激活病毒表达而在体内诱发肿瘤。,乙型肝炎病毒：人肝癌细胞,DNA,中发现有,HBV,病毒的碱基序列。,HBV,整合到细胞,DNA,中，能使细胞,DNA,发生缺失、插入、转位、突变或易位等改变。,乳头状瘤病毒：与生殖道肿瘤的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关。在宫颈癌细胞中病毒,DNA,序列已经整合到宿主细胞的基因组中，宫颈癌的发生与原癌基因,c-ras,和,c-myc,的变异和突变有关。,EB,病毒：,EB,病毒（,Epstein-Barr virus,，,EBV,）是一种疱疹病毒，与儿童的,Burkitt,淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。,2,霉菌与肿瘤发生,目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。但除黄曲霉毒素（,aflatoxin,）外，对其它的研究都较少。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素,B1,是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌。,物理致癌因素：,1,电离辐射：,电离辐射可以引起人体各部位发生肿瘤，但据估计在所有肿瘤的总病例数中只占,2%,3,左右。,辐射可引起染色体、,DNA,的突变，或激活潜伏的致癌病毒。放射线引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。,2,紫外线：,紫外线照射可引起细胞,DNA,断裂、交联和染色体畸变，紫外线还可抑制皮肤的免疫功能，使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤癌和基底细胞癌的发生。,7,化学致癌因素：物理致癌因素：7,人类肿瘤研究发展历史（,1889,年,2001,年,Now,）,25,个里程碑,里程碑,1,1889,年 种子与土壤假说（癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化）,里程碑,2,1890,年 肿瘤是一种遗传性疾病,里程碑,3,1909,年 免疫监视,里程碑,4,1910,年 病毒与肿瘤,里程碑,5,1915,年 激素与肿瘤,里程碑,6,1937,年 肿瘤干细胞,里程碑,7,1939,血管发生,里程碑,8,1950,年 吸烟与肿瘤,里程碑,9,1953,年 二次突变假说,里程碑,10,1960,年 染色体易位,里程碑,11,1971,年 肿瘤抑制基因,里程碑,12,1972,年 细胞凋亡与肿瘤,里程碑,13,1975,年 肿瘤微环境,里程碑,14,1976,年 克隆演变,&,多步骤肿瘤发生,里程碑,15,1976,年 病毒癌基因的细胞同系物,里程碑,16,1978,年 癌基因编码蛋白调控细胞生长,里程碑,17,1979,年 第一个人类癌基因,里程碑,18,1983,年 癌基因合作,里程碑,19,1983,年 肿瘤表遗传学,里程碑,20,1989,年 细胞周期和,DNA,损伤检查点,里程碑,21,1990,年 肿瘤易感性的遗传基础,里程碑,22,1990,年 肿瘤遗传不稳定性的机制,里程碑,23,1999,年 肿瘤谱,里程碑,24,2001,年 肿瘤靶向治疗,里程碑,25,2013,年 肿瘤免疫治疗,人类肿瘤研究发展历史（1889年2001年Now）2,8,肿瘤生长的关键机制,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿瘤生长的关键机制持续侵袭&促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突,9,肿瘤,放射治疗,内分泌治疗,中医中药治疗,生物靶向治疗,外科治疗,化学治疗,肿瘤的治疗方法,肿瘤放射治疗内分泌治疗中医中药治疗生物靶向治疗外科治疗化学治,10,HN2,（氮芥）治疗淋巴瘤,MTX(,甲氨蝶呤,),治疗急性淋巴细胞性白血病,四十年代,五六十年代,七十年代,八九十年代,21,世纪,5-FU,（,氟尿嘧啶,）、,CTX,环磷酰胺治疗绒癌,长春碱（,VLB,）、顺铂（,DDP,）、博来霉素（,BLM,）,蒽环类、紫杉类、吉西他滨,分子靶向治疗,免疫疗法,揭开序幕,得到发展,根治为目的,进一步提高疗效,蓬勃发展,我国自主研发的药物：放线菌素,D,、平阳霉素、博莱霉素、羟基喜树碱,肿瘤化疗的发展史,HN2（氮芥）治疗淋巴瘤 四十年代五六十年代七十年代八九十年,11,烷化剂：,抗代谢类：,抗生素类抗：,生物碱类,激素类：,杂类：,化疗药物的传统分类,烷化剂：化疗药物的传统分类,12,氮芥类：,氮芥、苯丁酸氮芥、,环磷酰胺,、异环磷酰胺,亚硝脲类：,卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀,乙烯亚胺类：,塞替派,甲基磺酸酯：,白消安（马利兰）,1),烷化剂,其烷化基团作用于,DNA,和,RNA,、酶、蛋白质，导致细胞死亡。,2),抗代谢类,胸苷酸合成酶抑制剂：,氟尿嘧啶,、普加氟等,二氢叶酸还原酶抑制剂：,甲氨喋呤,、氨喋呤等,DNA,多聚酶抑制剂：,阿糖胞苷、,吉西他滨,等,核苷酸还原酶抑制剂：,羟基脲、肌苷二醛等,嘌呤核苷酸合成抑制剂：,6-,巯嘌呤（,6-MP,）,此类药物对核酸代谢物与酶结合反应有相互竞争作用，影响与阻断了核酸的合成。,氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺1),13,3),抗生素类,蒽环类：,多柔比星（,ADM,）、柔红霉素（,DNR,）、,表柔比星,（,EPI,）、吡柔比星（,THP,）、,放线菌素类：,放线菌素,D,（,ACD,）,博来霉素类：,博来霉素,丝裂霉素类：,丝裂霉素,A,、丝裂霉素,B,、丝裂霉素,C(MMC),嵌入,DNA,，干扰转录过程，阻止,mRNA,合成，抑制,DNA,聚合酶及,DNA,拓扑异构酶,活性，干扰,DNA,合成,4),生物碱类,作用于微管和微管蛋白,长春碱、,紫杉类,作用于拓扑异构酶,喜树碱（,CPT,）、鬼臼霉素,干扰细胞内纺锤体的形成，使细胞停留在有丝分裂中期,3)抗生素类蒽环类：多柔比星（ADM）、柔红霉素（,14,抗雌激素类：,他莫西