,Xian Jiaotong University,Insulin Signaling,Insulin Signaling,引 言,一,二,胰岛素信号传递途径,三,胰岛素信号调控翻译过程,四,引起糖尿病的其他作用机制,目 录,2,引 言一二胰岛素信号传递途径三胰岛素信号调控翻译过程四,一、引言,1.,糖尿病现状,2015,年全球约有,4.15,亿糖尿病患者，到,2040,年将发展为,6.42,亿。糖尿病是一个被严重低估的全球公共健康威胁，而中国的情况尤为严峻，,中国已成为世界上患糖尿病人数最多的国家,，约占全球病患的,1/3,1,。,糖尿病在临床上以,高血糖、高血脂、高粘血症,倾向为主要标志，是一种全身慢性代谢性疾病。糖尿病往往会引起,一系列并发症,，包括视网膜病变、肾衰竭、肢体坏死、中风、心血管疾病等。,3,一、引言1.糖尿病现状2015 年全球约有 4.15 亿糖,2.,糖尿病药物,一、引言,4,2.糖尿病药物一、引言4,3.,胰岛素,一、引言,胰岛素,(insulin),是由胰岛,细胞,分泌,是含有,51,个氨基酸的小分子蛋白,通过,二硫键连接,A,链和,B,链,胰岛素对糖代谢的作用,加速葡萄糖通过转运体进入细胞,促进糖在体内的利用,促进糖原合成、抑制糖原分解,促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质,抑制糖异生,5,3.胰岛素一、引言胰岛素(insulin)5,正常情况下，胰腺分泌的,胰岛素与细胞表面的胰岛,受体,（,Insulin receptor,）,结,合，激活胰岛素信号传导,通路，促进葡萄糖利用和,糖原合成，从而降低血糖。,糖尿病情况下，细胞会产生,胰岛素抵抗,(IR),，使胰岛素,促进葡萄糖摄取和利用的效,率下降，导致血糖浓度升高。,一、引言,3.,胰岛素,6,正常情况下，胰腺分泌的糖尿病情况下，细胞会产生一、引言3.,4.,胰岛素受体,一、引言,Y,927,P,近膜结构域,Y,1158-P,Y,1162-p,Y,1163-P,激酶结构域,1328,Y,-P,1334,y,-P,C,端结构域,受体,胰岛素,P-,S,967,P-,S,968,P-,S,1305,P-,S,1306,P-,T,1348,近膜,Tyr-927,为,IRS-1,结合部位；,激酶结构域,三个,Tyr,同时磷酸化，受体才激活；,C,端结构域,与细胞增殖有关；,SerThr,残基可被,PKC,磷酸化（调节有关）,胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶,(PTK),型受体。胰岛素与其受体的胞外,-,亚基结合后迅速导致构象的改变，从而激活受体,亚基的酪氨酸激酶结构域。,7,4.胰岛素受体一、引言Y927P近膜结构域Y1158-P,5.,胰岛素受体底物,IRS,一、引言,IRS,蛋白的激活可募集和活化多种信号传导蛋白,，介导,IRS,多向性细胞信号传导效应，避免了由多种受体直接招募,SH2,类蛋白到它的自身磷酸化位点，因此是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分享使用,IRS,蛋白，胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节。,亚基的酪氨酸磷酸化，在胰岛素受体底物,1/2(insulin receptor substrate 1/2,IRS-1/2),的参与下，与含,SH2,区的,Grb2,和,PI3K,结合，进而激活,PI3K,及,Ras-Raf-MEK-MAPK,等信号转导通路。,8,5.胰岛素受体底物IRS一、引言IRS 蛋白的激活可募集和,引 言,一,二,胰岛素信号传递途径,三,胰岛素信号调控翻译过程,四,糖尿病的其他作用机制,目 录,9,引 言一二胰岛素信号传递途径三胰岛素信号调控翻译过程四,1.PI-3K,途径,二、胰岛素信号传递途径,活化的,IRS,与,PI3K,的调节亚基,p85,的,SH2,结构域结合，从而激活,PI3K,的催化亚基,p110,。,A.PI3K,的激活,10,1.PI-3K途径二、胰岛素信号传递途径活化的 I,1.PI-3K,途径,二、胰岛素信号传递途径,胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。,PI3K,激活后,促使,PIP,、,PIP2,或磷脂酰肌醇三磷酸,(PIP3),的生成,这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子的第二信使,与含有,PH,区段的下游分子结合,将信号下传。,PI3K,下游的信号分子,PKB,可被,PDK1,及,PDK2,磷酸化而激活,为,PI3K,通路中的关键分子，,可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡等，并介导,细胞的生存通路，与,细胞生长、增殖、分化、凋亡等密切相关。,PKB,还可促进葡萄糖转运体,GLUT-1,、,GLUT-4,转位到细胞膜上,摄取葡萄糖。,B.PI3K,途径,11,1.PI-3K途径二、胰岛素信号传递途径胰岛素的代,Insulin-Receptor,Insulin,与其受体结合，,受体蛋白磷酸化（,Tyr,激酶,IRS,-p,Shc,-p,活化）使,IRS-1,及,Shc,的特,异的,Tyr,P,。,Grb2,Sos Ras,二、胰岛素信号传递途径,2.Ras-MAPK,途径,A.Ras,的激活,形成的,P-Tyr,与,Grb2,（含,SH2,与,SH3,）结合。,Grb2(SH3),与,Sos,结合并使之活化。激活的,Sos,即可与膜上的,Ras,相结合,12,二、胰岛素信号传递途径,2.Ras-MAPK,途径,B.Ras-MAPK,途径,13,二、胰岛素信号传递途径2.Ras-MAPK途径B.Ras,二、胰岛素信号传递途径,3.PTP1B,与,Insulin Signaling,14,二、胰岛素信号传递途径3.PTP1B与Insulin Si,引 言,一,二,胰岛素信号传递途径,三,胰岛素信号调控翻译过程,四,糖尿病的其他作用机制,目 录,15,引 言一二胰岛素信号传递途径三胰岛素信号调控翻译过程四,三、胰岛素信号调控翻译过程,mTOR,是,PKB,的重要底物之一。,PKB,可直接磷酸化,mTOR,的,ser,位点，激活,mTOR,及其下游信号通路，胰岛素信号通路被证实在细胞生长及调控中发挥重要作用。,16,三、胰岛素信号调控翻译过程mTOR 是 PKB 的重,三、胰岛素信号调控翻译过程,mTOR,主要通过磷酸化其下游靶蛋白,40s,核糖体,S6,蛋白激酶,(pT0 ribosomal protein S6 kinases,，,p70S6K),，比如,S6KI,及真核启动因子,4E,结合蛋白,l(eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1,，,4EBPl,),来调节下游蛋白翻译。,4EBPl,与真核转录启动因子,4E(eukaryotic translation initiation factor-4E,，,eIF4E),结合并抑制其活性。进而抑制依赖,eIF4E,转录的起动及蛋白质的表达。当,mTOR,磷酸化,4EBPl,后，可使其激活，活化的,4EBPl,与,eIF4E,分离，于是解除了对转录的抑制作用。,活化的,S6KI,可磷酸化细胞底物，如,40S,核糖体蛋白,S6(p70S6),等，从而促进真核细胞翻译延长因子,-2,(,eEF2),，,poly A,结合蛋白等蛋白质翻译及表达。,17,三、胰岛素信号调控翻译过程mTOR 主要通过磷酸化其,三、胰岛素信号调控翻译过程,Ras,Raf-1,MEK,MAPK,PI-3K,PDKs,PKB,基因表达,细胞生长,增殖及分化,葡萄糖转运,糖酵解,糖原合成,蛋白质合成,抑制细胞凋亡,18,三、胰岛素信号调控翻译过程RasPI-3K基因表达葡萄糖转运,引 言,一,二,胰岛素信号传递途径,三,胰岛素信号调控翻译过程,四,糖尿病的其他作用机制,目 录,19,引 言一二胰岛素信号传递途径三胰岛素信号调控翻译过程四,1.,药物降糖活性酶分子水平筛选,四、糖尿病的其他作用机制,PTP1B 在调节胰岛素敏感性和能量代谢的过程中均起着重要作用，PTP1B 基因敲除小鼠对胰岛素的敏感性明显增高，而且对肥胖症具有抵抗性。PTP,1B 的特异性抑制剂可以提高机体对胰岛素的敏感性。,-葡萄糖苷酶,(-G),醛糖还原酶,（AR）,抑制,-葡萄糖苷酶的活性,可使葡萄糖的生成及吸收减缓,降低餐后血糖峰值,调整血糖水平,从而减少高血糖对胰腺的刺激,提高胰岛素敏感性,保护胰腺的功能,有效预防糖尿病并改善并发症的发生。,蛋白酪氨酸磷,酸酶1B,（PTP1B）,二肽基肽酶IV,（DPPIV）,醛糖还原酶是糖代谢中的限速酶，催化葡萄糖向山梨醇的转换。人体器官中山梨醇含量的异常升高会引发糖尿病后遗症如白内障和神经疾病，醛糖还原酶抑制剂可有效抑制器官内山梨醇过高。,二肽基肽酶IV能够迅速裂解和失活肠促胰岛素,神经肽和细胞因子,使用二肽基肽酶抑制剂抑制二肽基肽酶,可增强这些物质的内源性生物活性,从而降低空腹和餐后的葡萄糖浓度及糖化血红蛋白水平,改善胰岛素敏感性。,20,1.药物降糖活性酶分子水平筛选四、糖尿病的其他作用机制PTP,2.,内质网应激,ER-Stress,四、糖尿病的其他作用机制,ERS,参与了外周组织胰岛素抵抗及,细胞凋亡,从而介导了糖尿病的发生、发展。因此对于过高或持续的,ERS,干预则可能成为治疗糖尿病的新靶点。但目前对于,UPR 3,条信号通路之间的关系以及,ERS,与氧化应激,(ROS),以及炎症反应之间的关系仍然缺乏清晰的认识,需进一步阐明。,21,2.内质网应激 ER-Stress四、糖尿病的其他作用机制E,Thank You For Your Attention!,22,Thank You For Your Attention!2,