单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,PEGIFN联合序贯NAs帮助CHB患者实现停药梦想,PEGIFN联合序贯NAs帮助CHB患者实现停药梦想PEGIFN联合序贯NAs帮助CHB患者实现停药梦想,PEGIFN联合序贯NAs帮助CHB患者实现停药梦想PEGI,1,大 纲,抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题,NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨,国内外指南的相关推荐,NAs：核苷（酸）类似物,2021/5/18,2,大 纲抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题NAs：核苷（,NA抗病毒治疗的作用机制及其局限性,作用机制,NA,抑制逆转录启动,ETV、ADV、TDF、LdT,抑制病毒负链DNA合成,ETV、LAM、ADV、LdT,抑制病毒正链DNA合成,ETV、LdT,快速有效的减少HBV DNA合成,cccDNA清除,直接免疫调节作用,核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志.2014;4(4):241.,2021/5/18,3,NA抗病毒治疗的作用机制及其局限性作用机制NA抑制逆转录启动,cccDNA持续存在使HBV感染无法完全根除,HBV：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型环状DNA；cccDNA：共价闭合环状DNA；pgRNA：前基因组RNA；mRNA：信使RNA；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦酯,核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志.2014;4(4):241.,现有的NAs只作用于HBV复制的部分环节，而无法阻止cccDNA在被感染肝细胞中的合成，cccDNA持续产生子代HBV，感染其他肝细胞。,2021/5/18,4,cccDNA持续存在使HBV感染无法完全根除HBV：乙型肝炎,NA单药治疗后即使按照指南的标准停药，复发率仍较高,参考文献,HBeAg,例数,药物,停药标准,复发定义,1年复发率（%）,Yeh 等，2009,阳性,71,LAM,APASL 2008,临床复发：停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/ml，ALT2倍正常值上限,27.0,Lee 等，2009,阳性,178,LAM,AASLD 2004,病毒学复发：停药后血清中又检测到HBV DNA,15.9,Liang 等，2011,阳性,41,NAs,APASL 2008,病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/ml,42.0,Pan 等，2013,阳性,162,NAs,APASL 2005,病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/ml,82.5,Jiang 等，2014,阳性,72,NAs,APASL 2008,病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/ml,65.3,Liang 等，2011,阴性,43,NAs,APASL 2008,病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高1000拷贝/ml,47.0,Jeng 等，2013,阴性,95,ETV,APASL 2008,临床复发：停药后血清HBV DNA升高2000拷贝/ml，ALT升高2倍正常值上限,45.0,Seto 等，2014,阴性,184,ETV,APASL 2012,病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高2000拷贝/ml,91.4,核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性 专家共识.中国病毒病杂志.2014,4(4):241-9.,2021/5/18,5,NA单药治疗后即使按照指南的标准停药，复发率仍较高参考文献H,NAs长期疗效的局限性,药物因素：NAs自身的作用机制具有局限性,病毒因素：HBV感染后，cccDNA持续存在,临床表现：NA治疗后达到指南停药标准，复发率仍较高,2021/5/18,6,NAs长期疗效的局限性药物因素：NAs自身的作用机制具有局限,大 纲,抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题,NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨,国内外指南的相关推荐,NAs：核苷（酸）类似物,2021/5/18,7,大 纲抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题NAs：核苷（,NA与PEG-IFN联合/序贯治疗的理论基础,Thimme R,Dandri M.J Hepatol.2013 Feb;58(2):205-9.,NA与PEG-IFN联合治疗可有助于免疫系统NK细胞和CD8+T细胞的全面恢复,慢性感染,NA治疗,PEG-IFN治疗,NA+PEG-IFN,联合治疗,2021/5/18,8,NA与PEG-IFN联合/序贯治疗的理论基础Thimme R,OSST研究设计ETV经治HBeAg阳性慢乙肝患者转换为PEG-IFN治疗,研究目的,评估HBeAg阳性慢乙肝患者经ETV长期治疗后，转换为PEG-IFN治疗过程中的应答、应答预测因子和安全性情况,研究方法,临床IV期随机开放研究，于2009/4至2011/12在中国的7家肝病中心开展,首要终点为48周时，HBeAg血清学转换。次要终点包括48周HBeAg清除率、HBsAg清除率和血清学转换率、ALT复常率，以及HBV DNA水平1000 拷贝/ml的比例；基线与治疗结束时，血清HBeAg、HBsAg和HBV DNA水平的定量变化。,Ning Q,et al.J Hepatol.2014 Oct;61(4):777-84.,PEG-IFN 180 g/周，治疗48周(n=94)，,55.3%(52/94)在基线时达到HBeAg阴性,随访,ETV 0.5 mg QD，治疗48周(n=98)，,51.0%(50/98)在基线时达到HBeAg阴性,随访,0w,48w,96w,ETV,0.5 mg/d,8w,HBeAg阳性慢乙肝患者接受ETV 0.5mg QD治疗936个月，达到HBV DNA 1000 拷贝/ml+HBeAg100 PE IU/ml,有部分既往普通干扰素或AD治疗无效的患者也入组本项研究,随机分组 1:1,2021/5/18,9,OSST研究设计ETV经治HBeAg阳性慢乙肝患者转换为,OSST研究结果：患者在48周的应答率（校正ITT人群）,Ning Q,et al.J Hepatol.2014 Oct;61(4):777-84.,14/94,6/98,P=0.0467,16/42,16/48,P=0.6378,59/82,90/92,P0.0001,8/94,0/98,P=0.0028,4/94,0/98,P=0.0556,48/82,84/92,P0.0001,患者比例（%）,2021/5/18,10,OSST研究结果：患者在48周的应答率（校正ITT人群）N,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者的HBsAg下降更为显著,Yan W,et al.Antivir Ther.2015 Mar 27.doi:10.3851/IMP2953.,PEG-IFN 应答患者HBsAg,HBsAg（log10 IU/mL）,HBeAg（log10 PEIU/mL）,ETV 应答患者 HBsAg,PEG-IFN 应答患者HBeAg,ETV 应答患者 HBeAg,治疗时间（周）,2组间的P值：,HBsAg从基线至48周下降均值：P=0.033,HBeAg从基线至48周下降均值：P=0.84,PEG-IFN 应答患者HBsAg,PEG-IFN 无应答患者HBsAg,PEG-IFN 应答患者HBeAg,HBsAg（log10 IU/mL）,HBeAg（log10 PEIU/mL）,PEG-IFN 无应答患者HBeAg,2组间的P值：,HBsAg从基线至48周下降均值：P0.001,HBeAg从基线至48周下降均值：P=0.031,治疗时间（周）,2021/5/18,11,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者的HBsAg下,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答的预测因子:HBsAg水平,基线HBeAg状态,基线HBsAg(IU/ml),48周HBsAg清除,48周HBeAg血清学转换,n/N(%),p值,n/N(%),p值,HBeAg阴性,1500,4/18(22.2),0.0133,6/18(33.3),0.0191,1500,0/32,2/32(6.3),HBeAg阳性,1500,2/12(16.7),n.s.,2/12(16.7),n.s.,1500,1/29(3.5),3/29(10.3),Ning Q,et al.J Hepatol.2014 Oct;61(4):777-84.,基线因子,基线HBeAg阴性合并HBsAg 1500 IU/ml患者可以达到最高的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。,2021/5/18,12,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答的预测因子:HB,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答的预测因子：12w HBsAg,基线HBeAg状态,12周时 HBsAg(IU/ml),48周HBsAg清除,48周HBeAg血清学转换,n/N(%),p值,n/N(%),p值,所有患者,200,7/9(77.8),0.0001,6/9(66.7),0.0001,200-1500,0/25,5/25(20.0),1500,1/58(1.7),3/58(5.2),基线,HBeAg阳性,200,2/2(100.0),0.0027,1/2(50.0),0.0747,200-1500,0/11,2/11(18.2),1500,1/28(3.6),2/28(7.1),基线,HBeAg阴性,200,5/7(71.4),0.0001,5/7(71.4),0.0001,200-1500,0/14,3/14(21.4),1500,0/30,1/30(3.3),Ning Q,et al.J Hepatol.2014 Oct;61(4):777-84.,治疗应答因子,12周HBsAg水平200 IU/ml预示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率；,12周HBsAg水平1500 IU/ml预示了较低的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率，可能应停止PEG-IFN治疗。,2021/5/18,13,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答的预测因子：12,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免疫控制,Yan W,et al.Antivir Ther.2015 Mar 27.doi:10.3851/IMP2953.,从12至24周的Treg比例下降（%）,从12至24周的Treg比例下降（%）,PEG-IFN应答患者早期Treg比例下降更显著,PEG-IFN 无应答患者(N=26),PEG-IFN 应答患者(N=9),ETV 应答患者(N=2),PEG-IFN 应答患者(N=9),2021/5/18,14,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免,OSST研究结果：PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免疫控制,Yan W,et al.Antivir Ther.2015 Mar 27.doi:10.3851/IMP2953.,PEG-IFN应答患者早期NKG2C+NK细胞和TLR2+单核细胞比例显著升高,从0至12周的NKG2C+NK细胞比例上升（%）,12周TLR2+单核细胞比例（%）,PEG-IFN 无应答患者(N=20),PEG-IFN 无应答患者(N=20),PEG-IFN 应答患者(N=7),PEG-IFN 应答患者(N=7),2021/5/18,15,OSST研究结果：PEG-