肺癌靶向治疗策略,-EGFR-TKI,肺癌靶向治疗策略-EGFR-TKI,EGFR,基因突变使肺癌的治疗进入个体化时代,Lynch NEJM 2004;Paez Science 2004.,EGFR基因突变使肺癌的治疗进入个体化时代Lynch NEJ,2,为什么一线,EGFR,突变患者首选EGFR-TKI,为什么一线EGFR突变患者首选EGFR-TKI,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,TKI,对于,EGFR,基因突变阳性患者疗效卓越,IPASS,研究,EGFR,突变阳,患者,吉非替尼,(n=132),卡铂,/,紫杉醇,(n=129),0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,月,EGFR,突变,阳,患者缓解率,0%,50%,20%,30%,40%,10%,70%,60%,80%,71%,74%,62%,47%,31%,32%,IPASS M+,NEJ002,WJTOG3405,客观缓解率,吉非替尼,标准化疗,Mok et al NEJM 2009,Lee et al,生活质量快速改善的获益,事后分析,P,值基于包含协变量,WHO PS,、吸烟史及性别的逻辑回归分析,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,OR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.001,131,128,131,128,131,128,OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001,OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001,n=,持续临床相关改善的患者比例,(%),OR(95%CI)=0.31(0.15,0.65)p=0.002,89,80,89,80,89,80,OR(95%CI)=0.35(0.16,0.79)p=0.011,OR(95%CI)=0.28(0.14,0.55)p0.001,n=,EGFR M+,EGFR M-,Mok et al NEJM 361:947 2009,生活质量快速改善的获益事后分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(9,研究,N,(,EGFR,m,+),EGFR,突变类型,O,RR,(%),PFS,(,月,),HR PFS,IPASS,261,19Del/L858R+other(8%),71.2,vs,47.3,9.8 vs,6.4,0.48,First-SIGNAL,42,19Del/L858R,84.6,vs,37.5,8.4 vs,6.7,0.61,WJTOG 3405,172,19Del/L858R,62.1,vs,32.2,9.6,vs,6.,6,0.49,NEJGSG002,224,19Del/L858R+other(6%),73.7,vs 30.7,10.8 vs,5.4,0.30,OPTIMAL,154,19Del/L858R,83,vs,36,13.1 vs,4.6,0.16,EURTAC,173,19Del/L858R,58,vs,15,9.7 vs,5.2,0.37,LUX-LUNG 3,308,19Del/L858R+other(11%),61,vs,22,1,1,.1,vs,6.9,0.58,LUX-LUNG 6,364,19Del/L858R+other,66.9 vs 23.0,11.0 vs,5.6,0.28,八项随机研究奠定了,EGFR-TKI,在,EGFR,突变阳性患者中的一线治疗地位,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 201,0,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,研究N EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HR P,ICOGEN,研究显示：埃克替尼治疗EGFR突变患者的疗效与吉非替尼相似,天,埃克替尼,(n=28),吉非替尼,(n=39),P=0.7611,20.2,月,20.9,个月,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存概率,200,400,600,800,1000,0,Sun Y,et al.2012 ASCO Abstract 7559.,ICOGEN研究显示：埃克替尼治疗EGFR突变患者的疗效与吉,2014,年,CFDA,批准凯美纳,一线治疗,EGFR,突变的晚期,NSCLC,患者的适应症,2014年CFDA批准凯美纳,n,Events,n(%),Median,(months),95%CI,单用化疗组,21,17(81),11.70,7.2922.87,单用,TKI,组,33,22(67),20.67,16.6228.32,化疗联合,TKI,组,94,50(53),30.39,25.99NR,*Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5),EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1),EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Time(months),OS probability,Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001,Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057,Log-rank p value 0.0001,TKI,与化疗的联合应用能够带来更长的,OS,OPTIMAL,研究,OS,分析,对于,EGFR,突变阳性患者，在,TKI,的基础上加上化疗能够有更长的,OS,nEventsMedian95%CI单用化疗组2117(,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli,et al.Lung Cancer 2011,EGFR,基因敏感突变的,NSCLC,患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线,EGFR-TKI,二线化疗,(,3,线,),一线化疗,二线,EGFR TKI,一线,EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(,3,线,),一线化疗,快速进展,首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,et a,EGFR-TKI,可否联合化疗？,EGFR-TKI可否联合化疗？,11,FASTACT-2 研究显示,EGFR,突变阳性患者可从化疗,TKI,交替治疗模式中获益,Wu and Mok Lancet Oncology 2013.,EGFR,M-PFS,EGFR,M-OS,EGFR,M+PFS,EGFR,M+OS,FASTACT-2 研究显示EGFR突变阳性患者可从化疗T,12,化疗,TKI,交替治疗模式可能还需要寻找更多临床证据FASTACT-3,主要终点,:,OS,次要终点:亚组分析,所有患者和亚组患者的OS,ORR,疗效持续时间,TTP,16周的NPR,安全性,QoL,阿法替尼,阿法替尼,已知EGFR,突变患者,R,PD后,化疗,EGFR TKI,第,1-21,天,培美曲塞,/,卡铂第,1,天,EGFR TKI,第,2-16,天,PD后医生,选择,研究治疗,维持阶段,筛选,1:1;按照分期、组织学类型、吸烟状态和 化疗方案分层,化疗TKI交替治疗模式可能还需要寻找更多临床证据FASTA,13,吉非替尼联合培美曲赛对比吉非替尼单药一线治疗东亚裔伴,EGFR,突变进展期非鳞,NSCLC,随机、开放、,II,期研究,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,、,DCR,、,QOL,Cheng Y,et al.2015 WCLC Abstract ORAL17.02.,证实为进展期,(IV,期,),非鳞非小细胞肺癌,既往未接受系统化疗,免疫治疗,生物治疗,EGFR,突变阳性,年龄,18,岁,(,台湾，日本,20,岁,),ECOG PS 1,N=191,吉非替尼,250,mg,1,次,/,日,+,培美曲赛,500mg/m2,d1,每,3,周,常规补充叶酸，维生素,B12,n=1,26,PD,或不可耐受,吉非替尼,250,mg,1,次,/,日,n=,65,2:1,R,吉非替尼联合培美曲赛对比吉非替尼单药一线治疗东亚裔伴EGFR,PFS,Cheng Y,et al.2015 WCLC Abstract ORAL17.02.,PFSCheng Y,et al.2015 WCLC A,PFS,：不同突变类型亚组,Cheng Y,et al.2015 WCLC Abstract ORAL17.02.,结论：对于东亚裔伴,EGFR,突变进展期非鳞非小细胞肺癌患者，吉非替尼联合培美曲赛较吉非替尼单药延长患者,PFS,PFS：不同突变类型亚组Cheng Y,et al.20,EGFR-TKI,耐药后的再挑战,EGFR-TKI耐药后的再挑战,17,IMPRESS,：进展后化疗,吉非替尼,EGFR,突变的,晚期,NSCLC,根据,RECIST,标准判断为,PD,EGFR TKI,吉非替尼,+,培美曲塞,/,铂类,培美曲塞,/,铂类,主要终点：,PFS,共同PI：Soria J;Mok T,IMPRESS：进展后化疗吉非替尼EGFR突变的根据REC,18,IMPRESS,研究显示,EGFR,突变患者一线,TKI,治疗失败后继续,TKI,联合化疗未显著延长,PFS,、,OS,T.Mok,et al.2014 ESMO LBA2_PR,IMPRESS研究显示EGFR突变患者一线TKI治疗失败后继,19,BEAMing,方法检测,EGFR,突变亚组,ctDNA(261,例肿瘤标本与基线血浆水平对比,),IMPRESS,患者人群总体,T790M,检测率：,54.4%(142/261),与其他关于,EGFR TKI,难治人群报告结果一致,T790M+,患者中，吉非替尼组与安慰剂组有轻微不平衡,Kim SW,et al.2015 WCLC Abstract ORAL16.05.,吉非替尼，,%(n/N),安慰剂，,%(n/N),总体，,%(n/N),T790M(+),61.8(81/131),46.9(61/130),54.4(142/261),T790M(-),35.1(46/131),45.4(59/130),40.2(105/261),外显子,19,缺失,(+),47.3(62/131),50.0(65/130),48.7(127/261),L858R(+),28.2(37/131),25.4(33/130),26.8(70/261),BEAMing方法检测 EGFR突变亚组ctDNA(261,不同,T790M,表达患者的,PFS,基线时检测,ctDNA T790M,阳性,*主要有协变量的,COX,