,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,中医证候系统生物学研究的现状与对策,中医证候系统生物学研究的现状与对策,证候,研究是中医学研究的一个关键的科学问题。,系统生物学,以系统理论为指导，研究生物系统中所有组成成分及其相互关系，解析生命过程的复杂性，最终揭示生命活动的本质规律。系统生物学体现了整合的思想，其基本理念与中医学强调的整体观念、辨证施治等思想是十分吻合的，中医证候研究引入系统生物学可以更好地阐明证候的实质，使证候得到客观、定量的描述，从而促进中医学现代化的进程。,前 言,证候研究是中医学研究的一个关键的科学问题。前 言,一、系统生物学的研究背景,1.,复杂性,由于生命,是建立在复杂性、多样性、差异性之上的复杂系统。系统生物学必须建立,多方向、多层次,的,组学技术,平台，研究和鉴别生物体内的复杂分子，研究其功能和相互作用，并通过计算生物学用数学语言定量描述和预测生物学功能和生物体的表型和行为。,（一）系统生物学的基本特点,一、系统生物学的研究背景 1.复杂性（一）系统生物学,一、系统生物学的研究背景,2.,整合性,系统生物学的整合（,Integration,）包括了多层的含义：,研究,内容,的整合：将基因、,mRNA,、蛋白质、生物小分子整合研究。,研究,方法,的整合：将经典生物学和现代研究手段进行了整合研究。,研究,层次,的整合：将基因、细胞、组织、器官及个体的整合研究。,研究,领域,的整合：将生命科学、信息学、计算机科学的整合研究。,（一）系统生物学的基本特点,一、系统生物学的研究背景 2.整合性（一）系统生物学,一、系统生物学的研究背景,3.,信息化和数字化,研究对象：,如,DNA,序列、蛋白质序列、蛋白结构等，均具有生物信息的特点，均可数字化，用数学模型来加以抽象和描述的。,研究方法：,将各种生物信息数据通过数学、统计学、逻辑学和计算机科学等计算和模拟，提供生物系统的科学假说或理论模型，使其能够描述系统的结构和反应，甚至具备预测的能力。,（一）系统生物学的基本特点,一、系统生物学的研究背景 3.信息化和数字化（一）,一、系统生物学 的研究背景,（二）系统生物学,的研究思路,1,病证模型的构建和调整,建立初始网络模型,构建：,选定研究对象，根据,已有基础，选择建模软,件，构建初始模型。,调整：,根据相关实验，调整,初模参数，建成符合,中医病证特点模型。,一、系统生物学 的研究背景（二）系统生物学1,一、系统生物学 的研究背景,（二）系统生物学,的研究思路,2,病证模型的干涉与优化,建立优控网络模型,干涉：,根据病证特点，设计,干涉方案，针对初始,模型，进行干涉实验。,优化：,通过上述干涉，优化,初始模型，模型实验,一致，建立优控模型。,一、系统生物学 的研究背景（二）系统生物学2,一、系统生物学 的研究背景,（二）系统生物学,的研究思路,3,网络模型的模拟和应用,检验实用性有效性,模拟：,应用所建病证模型及,所整合的功能模块开,展病证的模拟分析。,应用：,应用所建病证模型对,该病证的变化开展相,关的应用研究。,一、系统生物学 的研究背景（二）系统生物学3,一、系统生物学的研究背景,专家们将系统生物学研究工作分为“湿”“干”两个部分：,“湿”、“干”研究的完美整合才实现系统生物学的研究。,“湿”性研究：,即实验室研究，包括组学研究、临床检测等。,中西临床和基础,医学,技术,组学,技术,“干”性研究：,即计算机模拟和相关理论分析、推理应用等。,生物,信息,学技术,计算机,学技术,（三）系统生物学研究的技术平台,一、系统生物学的研究背景 专家们将系统生物学研究工作分为,一、系统生物学的研究背景,1.,特色,系统生物学可以为现代中医学提供在整体上描述、测量和分析人体健康和疾病动态的技术方法，因此形成新的中医证候生物学评价模式。,（四）证候系统生物学研究的特色和优势,一、系统生物学的研究背景 1.特色（四）证候系统生物,一、系统生物学的研究背景,2.,优势,相对于“还原性”证候学研究，证候系统生物学研究的优势：,非破坏性：,血液、粪便和尿液是病证特点的重要信息窗口。,整体测量：,测量结果反映的是全身的健康和病理状况。,大样本动态监测：,因通量高，可对大样本人群动态监测。,非靶向测定：,测定不针对已知疾病，样品不需“预先知识”。,数字化测量：,测定数字化、可统计分析，组建数据库、构建网络模型和开展模拟分析,。,（四）证候系统生物学研究的特色和优势,一、系统生物学的研究背景 2.优势（四）证候系统生物,二、中医证候系统生物学研究的现况,1.,基因组学技术在中医证候研究中的应用,基因组学,（,Genomics,）主要是对生物体内所有基因进行绘图、核苷酸序列分析以及基因定位和基因功能分析，从整体上对病证基因的活动规律进行探讨，建立不同证候类型的基因变异及基因表达差异谱和功能基因调控网络，进一步探讨证候的实质。,近,10,多年来国内发表相关研究论文,252,篇，对不同疾病的,几十,个脏腑证候开展基因组学研究，多为探讨证本质研究。应注意基因组学与中医证候研究中的简单性与复杂性的整合问题。,（一）中医证候的组学研究,二、中医证候系统生物学研究的现况 1.基因组学技,二、中医证候系统生物学研究的现况,2.,转录组学技术在中医证候研究中的应用,转录组学（,Transcriptomics,）,是在整体水平上研究某一时刻某一类细胞中全部转录本种类、结构和功能及转录调控规律的学科。转录组学是在,mRNA,水平研究基因表达谱，在中医证候实质研究中最为常用。,近,10,多年来国内共发表相关学术论文,22,篇，运用转录组学技术在对证候的不同体质类型，同病异证之间的鉴别开展了广泛的研究，为证候诊断提供生物学依据。,（一）中医证候的组学研究,二、中医证候系统生物学研究的现况 2.转录组学技术,二、中医证候系统生物学研究的现况,3.,蛋白质组学技术在中医证候研究中的应用,蛋白质组学（,Proteomics,）,是指基因组表达的全部蛋白质或细胞、组织、机体在特定时间和空间所表达的所有蛋白质，它是从整体角度分析蛋白质组成成分、表达水平与修饰状态，了解蛋白质之间的相互作用与联系，在整体蛋白质表达水平上阐明证候的本质。,近,10,多年来公开发表相关学术论文,187,篇，共运用蛋白质组学技术（研究，在寻找中医证候的特异性标志蛋白，从深层次阐明证候诊断的标志。,（一）中医证候的组学研究,二、中医证候系统生物学研究的现况 3.蛋白质组学技,二、中医证候系统生物学研究的现况,4.,代谢组学技术在中医证候研究中的应用,代谢组学（,Metabolomics,）,是系统研究机体代谢产物的变化规律并揭示机体生命活动代谢本质的科学。通过观察生物样品中所有可测代谢物的综合表现，探讨中医证候的生理、生化变化及其生物学意义。,近,10,多年来发表相关学术论文,205,篇，大部分学者运用代谢组学技术，从系统生物学的观点认为病证的代谢图谱可能是证候演变的物质基础在代谢物水平上的反映。,（一）中医证候的组学研究,二、中医证候系统生物学研究的现况 4.代谢组学技术,二、中医证候系统生物学研究的现况,1.,沈自尹：,“肾虚证”状态多分子网络调控的“下丘脑,-,垂体,-,肾上腺,-,胸腺,(HPAT),轴”模型,淫羊藿总黄酮（,EF,）上调多种神经递质受体的表达，通过网络模型下行通路激活神经内分泌和免疫系统。,EF,还通过生长激素轴、性腺轴、淋巴细胞凋亡,3,个方面的网络机制发挥分子网络效应。,EF,在淋巴细胞凋亡和增殖的网络机制中重塑凋亡相关基因及增殖相关基因的良性平衡。,（二）中医证候的网络模型研究,二、中医证候系统生物学研究的现况 1.沈自尹：“肾,二、中医证候系统生物学研究的现况,2.,李梢：,基于“神经,-,内分泌,-,免疫”,(NEI),网络相互作,用的中医寒、热证网络模型,网络拓扑结构分析，发现寒证与激素状态有关，热证与细胞因子状态有关。,分析发现，寒证热证网络具有复杂网络的性质，即网络的功能实现依赖于部分网络关键节点。,从“同病异治”的角度进行寒热方剂的干预验证了寒热证网络模型，发现寒热方剂的效应靶点与证候网络关键节点密切相关。,（二）中医证候的网络模型研究,二、中医证候系统生物学研究的现况 2.李梢：基于“,二、中医证候系统生物学研究的现况,近十年来中医证候系统生物学研究已经取得一定的进展，但尚未取得根本性的突破，也存在一定的问题。,绝大多数研究仅采用单一的组学技术，未建立病证网络模型，只是前期的平行性研究，并非完整的系统生物学研究。,由于各组学在研究目的、内容及手段上有所不同，单一的组学技术研究难以深度反映系统生物学的整合性研究。,目前关于中医证候的网络模型构建研究仍尚处于初期阶段，重复可靠的证候网络模型尚需深入研究。,二、中医证候系统生物学研究的现况 近十年来中医,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策,1.,中医病证数据挖掘,不利因素：,描述性而非结构化信息；,缺乏统一数据描述标准；,数据库中冗余及错误数据,处理方法：,模式识别是筛选数据的简化过程。,特征选择,度量处理,特征提取,分类标识,挖掘方法：,机器学习，如生物模拟、人工智能的方法,文本挖掘，如以结构化形式存在于数据库中的数据,网络挖掘，在网络数据发现潜在有用的模式或信息,（一）病证数据的挖掘与整合,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策 1.中,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策,2.,中医病证数据整合,病证数据整合要求：,数据资源广；异质程度高；多数据格式；,多途径验证；多挖掘技术、高度智能化,病证数据管理思路：,要使病证数据库的功能发生改变，以适应系统生物学研究的要求,（存储,查阅）（查询,管理,数据分析,病证预测信息模型）,（一）病证数据的挖掘与整合,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策 2.中,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策,1.,建立病证模型的意义,建立合适的生物模型是系统生物学的重要研究内容。,建立病证模型是系统了解和解析中医证候本质的基础。,是对传统中医理论和现代实验生物学研究的补充。,可用来预测中医证候的基因型到临床表型的过程。,预测证候的形成过程和脏腑病机，甚至中医病证的演变。,了解病变脏腑细胞的反应网络、细胞的通信、方药治疗机理。,（二）中医病证模型的构建和优化,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策 1.建,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策,2.,中医病证模型的分类,动力学模型：,是基于病证过程中每一个单一反应的定量模型，是对病证反应机理的综合描述，可以用来优化反应过程。,如,沈自尹,“肾虚证”网络调控；,李梢,中医寒、热证网络模型。,化学当量系数模型：,是基于化学当量矩阵的分析方法的建模方法。,如,罗若愚,构建的心肌细胞能量代谢网络模型。,（二）中医病证模型的构建和优化,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策 2.中,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策,3.,构建病证模型的基本策略,认真分析所研究的病证系统组分的数据整合。,整合数据来自实验室及其他模型的细胞中的各系统组分，如基因，蛋白质，酶学，代谢物等。,在部分了解病证各组分特点的基础上，重点研究主要组分间之间的关系，建立初始模型。,从组分的复杂的相互作用中来逐步完善模型，并尽量运用模型阐释病证系统的行为。,（二）中医病证模型的构建和优化,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策 3.构建,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策,模型建立、优化之后，模拟分析是系统生物学进行系统行为分析重要的一步，也是检验病证网络模型的实用性和有效性手段。,国外报道的若干个比较优秀的网络建模工具，如,Gepasi,，,Dbsolve,和,DynaFit,，大都基于代谢控制分析原理，都具有模拟分析的工具。,（三）病证模型的模拟分析,三、中医证候系统生物学研究的关键问题及对策 模型建,三