,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十一章药物对免疫系统的毒性作用,一、免疫反应生物学(,biology of the immune response),免疫,免疫系统,是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,基本功能：,1,）免疫防御功能；,2,）免疫监视功能；,3,）免疫耐受；,4,）免疫调节功能,组成：,（如图所示）,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关,淋巴组织,T,淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,B,淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,（一）免疫器官,中枢,免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）,胸腺：,T,细胞发育成熟,外周,免疫器官：淋巴结、脾,（二）免疫细胞,分类：,固有免疫的组成细胞：巨噬细胞、,NK,细胞、树突状细胞、,NKT,细胞,适应性免疫应答细胞：,T,细胞、,B,细胞,T,细胞,胸腺依赖性淋巴细胞,表面标志,T,细胞抗原受体（,TCR,）；,簇分化抗原（,CD）,；,T,细胞亚群,辅助性,T,细胞（,T,H,）：,CD4,/CD8,细胞毒性,T,细胞（,T,C,）：,CD4,/CD8,调节性,T,细胞,Th17,初始,T,细胞,效应,T,细胞,记忆性,T,细胞,B,细胞,骨髓依赖性淋巴细胞,功能：,产生抗体、主导体液免疫,NK,细胞：,（三）细胞因子（,Cytokines）,概念：,是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。,主要有：,白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等,免疫应答,概念,抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,类型,固有免疫,（先天性免疫）,体液免疫,（,humoral immunity,）,适应性免疫,（特异性免疫）细胞免疫,（,cellular immunity,）,适应性免疫应答的,基本特征：,1,）特异性：针对,某种,抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。,2,）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的,“,记忆性,”,，发生再次免疫应答。,3,）识别,“,自己,”,和,“,非己,”,：个体发育过中产生。,体液免疫,B,细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应,细胞免疫,特异性,T,细胞活化发挥免疫效应,二、药源性免疫介导疾病（,drug-induced immune-mediated disease）,1.,实质,药物对免疫系统的毒性作用,2.,三种情况,免疫抑制（,immunosuppression,）,超敏反应（,hypersensitivity,）,自身免疫（,autoimmunity,）,稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病,（超敏反应、自身免疫）,无作用,图,11-1,免疫调节的可能结果,（一）免疫抑制,1.,概念,药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下,2.,毒性表现,感染性疾病发生增加；肿瘤发生,3.,免疫抑制的治疗药物,免疫抑制剂,环磷酰胺（,CYP,）,糖皮质激素,硫唑嘌呤（,AZA,）,环孢素,A,（,CsA,）,雷帕霉素（,RAP,）,其他治疗药物,齐多夫定（,zidovudine,）,大麻素类（,cannabinoids,）,环磷酰胺（,CYP,）,临床应用：,减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移 植患者的预处理；,与,DNA,烷化作用而阻断细胞复制。,免疫毒理学研究应用：,免疫抑制实验的阳性对照药；,抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答。,糖皮质激素,淋巴细胞减少,抑制,T,细胞功能,硫唑嘌呤,应用于同种异体移植排斥反应,抑制嘌呤生物合成,环孢素,A,骨髓毒性少见，但肝肾毒性大,选择性地抑制,T,细胞活化,临床应用,：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病,齐多夫定,AIDS,治疗药,骨髓毒性大,体液免疫和细胞介导免疫作用,大麻素类,临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐,体液免疫和细胞介导免疫作用,4.,免疫抑制的毒物,工业污染毒物（,TCDD,、多氯联苯、苯并（,a),芘等）,农药（有机磷等）,金属（铅、砷、汞、镉等）,免疫介导疾病：,超敏反应,自身免疫,药物导致免疫介导疾病的过程：,图,11-2,图,11-2,化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图,（二）超敏反应,分型：、型（,图,11-3,）,共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应,各型特点：见,表,11,1,图,11-3,超敏反应分型示意图,图,11-4,型,超敏反应示意图,图,11-5,型,超敏反应示意图,图,11-6,型,超敏反应示意图,图,11-7,型,超敏反应示意图,表,11,1 各型超敏反应的生物学特点,类型,作用,类别,反应性,T,细胞,相关,Ig,常见实例,作用部位和表现,速发型,T,H,2,IgE,使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症,胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克,细胞毒型,T,H,2,IgM IgG,药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症,溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症,免疫复合物型,T,H,2,IgM IgG,血清疾病综合征,红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎,迟发型,T,H,1 T,D,使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎,接触性皮炎；抑制排斥反应,（三）自身免疫,自身免疫,是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达,引起自身免疫反应的,常见药物,甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷,典型疾病,：药源性狼疮综合征,药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同,相同点：,都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征；,不同点：,抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。,系统性红斑狼疮,三、检测免疫毒性的临床试验（,clinical tests detecting immunotoxicity,）,评价药物免疫毒性的分析方法,（1）免疫球蛋白浓度,（2）,T,细胞和,B,细胞浓度,（3）皮肤无变态反应性,（4）体外试验,（5）免疫抗核抗体分析,四、实验动物检测免疫毒性的试验,目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。,第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；,第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（,表,11,2,）,表,11-2,免疫毒性第一层和第二层评价内容,试验层次,检测指标,第一层,血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数,体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝,淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结,体液免疫，测试,IgM,斑块形成细胞反应,细胞介导免疫，,T、B,淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性,非特异性免疫，测定,NK,细胞活性,第二层,血和脾中,T,细胞和,B,细胞群定量,体液免疫，测试,IgM,斑块形成细胞反应,细胞介导免疫，测定,T,细胞活性，以及迟发过敏反应,宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力,免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型,用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：,表,11-3,表,11-3,用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体,病原体类型,名称,典型的接触途径,病毒,巨细胞病毒,型单纯疱疹病毒,感冒病毒,腹腔或气管,腹腔、静脉或阴道,鼻内,细菌,小棒状杆菌,单核细胞增多性李斯特杆菌,铜绿假单胞菌,肺炎链球菌,静脉内注射,静脉内注射,静脉内注射,静脉内注射,寄生虫,疟原虫,旋毛形线虫,静脉或腹腔内注射感染血,胃内,肿瘤细胞,B16-F10,黑色素瘤,PYB6,纤维肉瘤,静脉内注射细胞,皮下注射细胞,一、免疫反应生物学,免疫系统,免疫应答,二、药源性免疫介导疾病,免疫抑制,超敏反应,（分型、机制、生物学特点）,自身免疫,三、评价免疫功能的方法,本章小结,