Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Kappa,受体激动剂,在临床中的应用,山东大学齐鲁医院,吴剑波,Kappa 受体激动剂在临床中的应用山东大学齐鲁医院,Thomas.Sydenham,阿片,没,有,阿,片,医,学,将,不,过,是,个,跛子,Thomas.Sydenham阿片没跛子,受体,亚型,分布位置,功能,代表药物,mu(),(I),OP,3,1,2,脑:导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核,脊髓:脊髓胶质区,周围,1,:脊髓上镇痛,2,:呼吸抑制，较少胃肠蠕,动，恶心呕吐，心率减慢，药物依赖性,吗啡，哌替啶，,芬太尼类，羟考酮（内啡肽）,kappa(),(I),OP,2,1,2,3,脑,脊髓,周围,Spinal Analgesia,脊髓镇痛,镇静和轻度呼吸抑制,喷他佐辛，布托啡诺，丁丙诺啡（强啡肽）,羟考酮,delta(),(I),OP,1,1,2,脑,analgesia,镇痛,平滑肌效应，缩瞳,（内源性脑啡肽）,阿片受体的分类,受体亚型分布位置功能代表药物mu()1脑:导水管周围灰质,阿片受体,Nature.,;2012,485(7398):,321326.,doi:10.1038/nature10954,芬太尼类,吗啡,哌替啶,阿片受体Nature.;2012 485(7398):,受体激动剂镇痛作用强,但副作用明显,胃肠道症状,自主神经系统,恶心、呕吐、便秘,嗜睡、认知能力下降,幻觉、谵妄、,呼吸抑,制、痛觉过敏，成瘾,中枢神经系统,口干症、尿潴留、,体位性低血压,瘙痒、多汗,皮肤,受体激动,后没有心脑,保护效应,受体激动剂镇痛作用强胃肠道症状自主神经系统恶心、呕吐、,开发具有同样镇痛强度,但副作用,小的药物是人类的理想！,开发具有同样镇痛强度,但副作用小的药物是人类的理想！,Delta,受体,Nature.,;,2012,485(7398):,400404.,doi:10.1038/nature11111.,Delta受体,Delta受体Nature.;2012,485(7398,Delta,受体激动剂对于炎症性疼痛,具有较好的镇痛效应,Deltrophin,II,和SNC80明显缓解外周炎症造成的痛觉过敏,Deltrophin,II,和DPDPE能够减缓坐骨神经损伤引起的神经痛,新delta受体激动剂SB-235863能缓解炎症痛和神经病理性痛,Delta受体激动剂的镇痛作用依赖mu受体的存在,目前临床上还没有主要作用于delta受体的药物,Delta受体激动剂对于炎症性疼痛Deltrophin,Delta,受体激动剂的心脑保护效应,DADLE,对于脑缺血,具有保护效应,Delta受体激动剂的心脑保护效应DADLE对于脑缺血,Kappa,受体,Nature.,;,2012,485(7398):327332.doi:10.1038/nature10939,Kappa受体Nature.;2012,485(7398,Kappa,受体激动剂,能通过血脑屏障但神经副作用可以耐受,Kappa,受体激动剂的发展方向,肽类,Salvinorin,A,不能通过血脑屏障,ADL,10-0101,Kappa能通过血脑屏障但神经副作用可以耐受Kappa受体,受体激动剂,受体激,动剂,受体激动,剂,K受体激动剂与、受体激动剂,1、呼吸抑制轻，存在,封顶效应,2、很少引起胃肠活动,减少和平滑肌痉挛,3、躯体依耐性低,受体激动剂受体激受体激动K受体激动剂与、受体激动剂,临床上的Kappa受体激动剂,目前还没有选择性的kappa受体激动剂,至今,临床上能用的均为部分激动剂,布托啡诺,喷他佐辛,丁丙诺啡,纳布啡,临床上的Kappa受体激动剂目前还没有选择性的kappa受体,地佐辛-,作用机制被证实,地佐辛镇痛作用完全由MOR-NRI介导，即通过激动脊髓-阿片受体（MOR,占60%）和抑制去甲肾上腺素重摄取（NRI，占40%），而不涉及其他药理学机制，包括激动脊髓-阿片受体或-阿片受体及抑制5-羟色胺重摄取，与此前研究结果有别。,地佐辛-作用机制被证实地佐辛镇痛作用完全由MOR-NRI,布托啡诺,受体激动剂、,受体激动拮抗剂,布托啡诺,:,=,25:4:1,布托啡诺受体激动剂、布托啡诺,布托啡诺激动-拮抗机制,布托啡诺单独应用，主要通过激动受体产生镇痛镇静作用,Commiskey,S,Fan,L,W,Ho,I,K,et,al.,Butorphanol:,effects,of,a,prototypical,agonist-antagonist,analgesic,on,kappa-,opioid,receptors.J.Journalof,Pharmacological,Sciences,2005,98(2):109.,布托啡诺激动-拮抗机制Commiskey S,Fan L,与低浓度阿片受体激动剂（如舒芬太尼类）联用，镇痛效果相,加，此时表现为,激动作用,镇痛效果相加,1.张旭彤.,芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制D.,苏州大学,2016.,2.,Commiskey,S,Fan,L,W,Ho,I,K,et,al.,Butorphanol:,effects,of,a,prototypical,agonist-antagonist,analgesic,on,kappa-opioid,receptors.J.,Journal,of,Pharmacological,Sciences,2005,98(2):109.,布托啡诺激动-拮抗机制,与低浓度阿片受体激动剂（如舒芬太尼类）联用，镇痛效果相镇痛效,与大剂量,阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类,戒断综合征，此时布托啡诺表现为,拮抗作用,。,镇痛效果减弱,戒断反应,此时，体内大部分受体被完全占据,布托啡诺抢占已被占据的受体,布托啡诺激动-拮抗机制,1.Chen,J,C,Smith,E,R,Cahill,M,et,al.The,opioid,receptor,binding,of,dezocine,morphine,fentanyl,butorphanol,and,nalbuphine.J.Life,Sciences,1993,52(4):389-96.,2.张旭彤.,芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制D.,苏州大学,2016.,3.酒石酸布托啡诺注射液说明书。,.,与大剂量阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类镇,镇痛作用,镇静作用,降低瑞芬太尼的痛觉过敏,治疗吗啡造成的瘙痒,预防和治疗寒战,术前应用减少芬太尼引起的呛咳反应,喉罩置入更顺利,产科术后镇痛应用更安全,布托啡诺的药理学作用,镇痛作用布托啡诺的药理学作用,布托啡诺的镇痛作用,镇痛效价是吗啡的58倍，2mg布托啡诺=10mg吗啡=10mg地佐辛,镇痛机制：:,=25:4:1,对于内脏痛的镇痛效果较好,对于女性病人的镇痛作用更好,小,剂量舒芬太尼合用，增效作用，而,非,拮抗作用,静脉注射后几分钟起效，30min达峰，持续3-4小时,布托啡诺的镇痛作用镇痛效价是吗啡的58倍，2mg布托啡诺=,布托啡诺的镇痛作用,腹部手术及妇科手术,内脏痛发生率最高,诺扬通过激动外周受体对内脏痛起到镇痛作用,明显减少术中牵拉反应,显著降低内脏痛发生率并延长其出现时间,布托啡诺的镇痛作用腹部手术及妇科手术内脏痛发生率最高,一项前瞻性、多中心队列研究，76名腹腔镜手术患者，手术用药物均相同,，术后口服对乙酰氨基酚及NSAIDs,入组标准：首次进行腹部手术、无中枢或外周感觉异常疾病,内脏痛被定义为腹部的疼痛，可能是深的、迟钝的并且定位困难，类似于胆道疼痛发作,躯体疼痛被定义为一种肤浅的疼痛，伤口疼痛，疼痛位于腹壁且疼痛可以“触摸”,Morten,Rune,Blichfeldt-Eckhardt,et,al.,Early,visceral,pain,predicts,chronic,pain,after,laparoscopic,cholecystectomy.PAIN,2014,155:,24002407.,术后12个月,患者存在慢性疼痛,，,发生率高达12%,一项前瞻性、多中心队列研究，76名腹腔镜手术患者，手术用药物,OR,P值,术后7天躯体痛VAS,累积评分,NS,NS,术后7天内脏痛VAS,累积评分,1.01,0.007,躯体疼痛,术后一年,无疼痛的,病人,术后一年发展,为慢性疼痛的,病人,内脏疼痛,术后早期内脏痛是慢性疼痛发生的独立危险因子,与慢性疼痛相关的多元线性分析结果,注,：VAS评分视觉模拟评分法,NS表示无明显差异,Morten,Rune,Blichfeldt-Eckhardt,et,al.,Early,visceral,pain,predicts,chronic,pain,after,laparoscopic,cholecystectomy.,PAIN,2014,155:,24002407.,术后一年无,疼痛的病人,术后一年发展为,慢性疼痛的病人,ORP值术后7天躯体痛VASNSNS术后7天内脏痛VAS1.,现代研究证明对内脏痛的管理主要是通过激动分布于外周,的,阿片受体,而实现的。,Mellar,P.,Davis.,Drug,Management,of,Visceral,Pain:,Concepts,from,Basic,Research.Pain,Researchand,Treatment.,2012,2012:265605,激动阿片受体是管理内脏痛的重要途径,现代研究证明对内脏痛的管理主要是通过激动分布于外周Mella,受体调节内脏痛,-（吗啡）-（SNC80）和-（EMD,61753，u62066）阿片受体激动剂对胃,迷走神经传入纤维胃扩张反应（60mmHg，60s）的累积剂量-反应功能的总结,J,Neurophysiol.2000;83:2209-16,药物累积剂量,药物累积剂量,迷,走,神,经,反,应,功,能,迷,走,神,经,反,应,功,能,受体调节内脏痛-（吗啡）-（SNC80）和-（EM,SoichiroIde,et,al.,，,Abolishedthermalandmechanicalantinociceptionbutretainedvisceralchemicalantinociception,inducedbybutorphanolin-opioidreceptorknockoutmice.Neuropharmacology.;2008,54(8):11821188,布托啡诺通过激动阿片受体有效治疗内脏痛,实验设计,选取阿片基因敲除小鼠，腹腔注射醋酸造成内脏痛模型,对照组注射生理盐水；,布托啡诺组注射皮下注射3,mg/kg;,布托啡诺+阿片受体拮抗剂组，注射布托啡诺3mg/kg+norBIN（拮抗剂）5,mg/kg。,SoichiroIde et al.，Abolishedth,布托啡诺,可以明显减少术中牵拉反应,95.2%,50%,65.2%,n=21,n=24,n=23,抑制牵拉反应有效率,12.,黄雪花,.,布托啡诺、咪达唑仑和氟芬合剂对阑尾切除术中牵拉反应的抑制作用,.,上海交通大学学报,(,医学版,).2008,28(7):598,698,798.,硬膜外麻醉行阑尾切除术患者，,n=68,抑制牵拉反应评估分,4,个层次：优、良、较差、差,有效率,=,（优,+,良）,/,组内患者总数,布托啡诺可以明显减少术中牵拉反应95.2%50%65.2%n,10%,0%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,对照组,观察组,布托啡诺的镇静作用（合理利用）,布