Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,*,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,1,清洁验证,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,2,引 言,GMP,的目的,确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效风险,降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险,通过验证提供符合,GMP,的基本证据,科学的方法论,不限制新技术的应用,风险分析和风险管理,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,3,GMP,论清洁验证,要求,GMP,法规,必须进行清洁验证,期望,FDA,，欧盟，,ICH,指南,由企业确定验证的范围、程度,标准的科学性：确定的标准能被验证,结果可靠性：验证检验方法灵敏度,确定清洁和使用期限,最差条件,不得采用,“,化验至合格,”,代替清洁验证,不能用模拟物代替特别有毒有害物质,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,4,清洁验证战略,以符合指南期望为目标,以风险分析观念确定方案,原料药、不同剂型、不同毒性,验证范围，如接触产品的设备表面,清洁方法,清洁用溶剂,合格标准,清洁使用周期,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,5,实施清洁验证的步骤,开发阶段,方案准备阶段,方案实施,监控及再验证阶段,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,6,开发阶段,拟定清洁方式,制定清洁规程,培训操作人员,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,7,验证方案准备阶段,标准确定,选择制定合格标准的模式,确定最差条件、选择参照物质,计算确定合格标准（一个或多个）,结果准确性,选择、确定取样点和取样方法,选择、验证、确定检验方法,验证取样方法的回收率,培训相关验证人员,批准验证方案,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,8,方案实施阶段,记录方案实施过程,获取样品,检验分析,结果评价,得出结论,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,9,监控及再验证阶段,日常监控,变更控制,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,10,处理意外数据,调查意外的原因,修改清洁方法,修改合格标准,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,11,清洁方式和规程,必须保证清洁效果和重现性,固定所有可变量,设备拆卸程度和装配方法,清洁剂名称与成分,清洁溶液的浓度、数量和配制方法,清洁溶液的温度、流速、接触时间,清洁各步骤、部位,生产结束至开始清洁的时间,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,12,清洁方式和规程,清洁,SOP,要点：严密，易懂，可操作,拆卸、连接,预洗,/,检查建立相对一致的起始点，重点在检查,清洗重点在固定各参数,淋洗洗去清洁剂,干燥防止微生物生长,检查发现可能的意外,储存,装配,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,13,验证方案的准备,参照物质：最难溶的活性物质,取样点：最难清洁部位,死角或不易接触处、不光洁处如管道连接处,压力流速迅速变化处，如歧管、岔管、变径、弯头,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,14,验证方案的准备,合格标准确定,无统一标准,根据实际确定标准制定（计算）模式,标准应可被检验,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,15,合格标准,模式一：浓度限度（,10ppm,）,含义：,上一批产品的残留质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于,10ppm,合理性：一般分析方法能检测，非高活性产品足够安全，适用于液体制剂、原料,可据此定义淋洗水中残留物浓度,10ppm,风险：假设残留物均匀进入各单位包装中,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,16,模式一,10ppm,根据浓度限度推导设备表面残留物限度,g/cm,2,最小生产批量为,Bkg,因限度为,10ppm,，则允许最大残留物量为,10ppm,.,Bkg,假设残留物均匀分布，测量计算设备内表面积为,Scm,2,则单位面积残留物的限度为,10ppm,.,Bkg/Scm,2,为提高安全性，可除以安全因子,F,则限度为,10ppm,.,Bkg/Scm,2,/F,单位换算，并取,F=10,后,限度为,10,3,B/S(,g/cm,2,),04-04-12,SSPC QA Ma Tao,17,模式一,10ppm,局限性,假设残留物均匀进入下批产品特殊表面,未考虑残留物的生物活性,生物活性的限度最低日治疗剂量的,1/1000,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,18,模式二,MTDD/1000,MTDD,：,minimum treatment daily dosage,即最低日治疗剂量,安全性依据,MTDD,为药品注册必备数据，经过多期临床验证,充分考虑了个体差异,符合,GMP,足够安全的理念,适用于各种复杂情况如特殊表面,特别适用于高活性物质,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,19,模式二,MTDD/1000,概念理解,清洁的目的是确保在使用,B,时不出现,A,的作用,A,产品,B,产品,备 注,每日使用,1-5,片,每片,5mg,最低日治疗剂量：,5mg x 1,片,=5mg,每日使用,2-6,片,每片重,0.5g,每日最多使用制剂数为,6,片，即,3g,最低日剂量,1/1000,计算：,5mg x 1,片,x 1/1000,=5 g,A,产品为先加工产品，,5mg,是成品中主药的含量,B,产品为后续加工产品,应控制的限度：,5 g(A)/3g(B)=1.7 g(A)/g(B),04-04-12,SSPC QA Ma Tao,20,模式二,MTDD/1000,MTDD,每次给药要最少片数,X,每片有效成分含量,X,每天给药次数,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,21,模式二,MTDD/1000,根据,MTDD,计算一般表面残留物限度,L,（,g/cm,2,）,假设残留物均匀分布，均匀进入下批产品,L,允许残留物总量,/,总表面积,允许残留物总量,10,-3,MTDD/Dd,X U,（,mg,）,其中,Dd,为日最大使用数（粒），,U,为最小批量（粒）,L=10,-3,MTDD/D,d,X U/S(mg/cm,2,),=MTDD/D,d,X U/S(,g/cm,2,),特殊表面残留物限度,Ls,（,g/cm,2,）,假设该表面残留物全部进入一粒产品中，该表面积,Ss,Ls=MTDD/Dd/Ss(,g/cm,2,),04-04-12,SSPC QA Ma Tao,22,模式二,MTDD/1000,多种产品共用一套设备,U,和,Dd,可取最安全的，也可取,U/Dd,最小的,MTDD,对应于各产品活性成分,产品,MTDD,Mg,最小生产批量,U,（粒）,日最大使用粒数,Dd,（粒）,U/Dd,甲,10,150000,2,75000,乙,5,240000,3,80000,丙,20,400000,6,66667,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,23,模式三 不得有可见残留物,经验,定性标准,用于已验证设备的日常监控,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,24,特殊情况,化学不溶解物质,降解产品的限度,降解产物的,TD,LO,（最低中毒剂量）或,NOEL,（无可见生理反应量）的千分之一,NOEL,相当于,0.0005LD,50,/,天,残留溶剂限度,ICH,残留溶剂指南,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,25,微生物限度,以满足生产和质量控制标准为出发点,最终产品的微生物限度标准,各生产环节,以大输液灭菌前带菌量限度,100CFU/100ml,为例,最终淋洗液样品,10CFU/100ml,设备表面微生物限度,Lm,计算,Lm=,残留微生物总量,M/,总表面积,S/,安全因子,F,M=100cfu/100ml X,最小批量,B,（,kg,）,X1000=1000B,Lm=1000B/S/F,实际上必须除以不小于,10,的安全因子,通常,=50%,重现性,RSD=80%,或综合回收率,=50%,线性范围：残留物限度的,50-150%,专属性,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,33,验证方案实施及报告,由经培训人员实施，培训记录,按规程进行清洁过程，清洁记录,按方案及取样规程取样，取样记录,按检验方法检验，样品登记和检验记录,偏差说明，偏差记录和调查记录，纠正结果,验证结论,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,34,监控与再验证,监控是日常生产与质量控制的组成部分,弥补验证试验次数有限的缺点,定期取淋洗水或擦拭样化验,总有机碳（,TOC,）法,微生物,变更管理，再验证,清洁剂改变或清洁程序实质性修改,增加更难清洁的产品,设备变更,