Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,IgG4,相关肾病的诊断与治疗,IgG4相关肾病的诊断与治疗,背景,2001,年日本学者发现自身免疫性胰腺炎（,AIP,）患者的胰腺及腹膜后组织中多数有,IgG4,阳性浆细胞浸润，血清,IgG4,浓度升高。,又有学者先后报道了,AIP,患者的胰腺,周围组织、胆管、胆囊、肝脏的门静脉区域、胃黏膜、肠黏膜、唾液腺、淋巴结、骨髓等,胰腺外的组织器官中也有较多的,IgG4,阳性浆细胞浸润。,IgG4,相关疾病（,IgG4-RD,）,是一个几乎涉及全身,所有器官,的系统性,炎症纤维化,病症。,背景2001年日本学者发现自身免疫性胰腺炎（A,IgG4 RD,IgG4-RD,一种炎症纤维化病症。,其特点是肿瘤样病变和两个标志性的组织学特征，即富含,IgG4,的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化。,常常呈现多器官受累。,通常血清,IgG4,升高，但不一定都升高。,IgG4 RDIgG4-RD一种炎症纤维化病症。,IgG4 RD,IgG4-RD,的诊断依赖于组织病理：典型特征是密集的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化，病灶内观察到高比例的浆细胞,IgG4,染色阳性,。,IgG4 RDIgG4-RD 的诊断依赖于组织病,图,1.IgG4-RD,典型的病理表现。,a,，肺组织淋巴浆细胞浸润，低放大倍数。,b,，肺组织密集的淋巴浆细胞浸润（白箭头示）和席纹状纤维化（黑箭头示），,HE,染色，,400,倍。,c,，,IgG4,相关腹膜后纤维化组织,IgG4+,浆细胞（褐色核）密集，箭头示生发中心，免疫组化,IgG4,染色，,400,倍。,d,、来自患有纤维性纵隔炎的患者的肺活检样本中的轻度静脉炎。静脉内腔（黑色箭头）几乎完全被淋巴浆细胞浸润（灰色箭头）所覆盖。,图 1.IgG4-RD 典型的病理表现。a，肺组织淋巴浆细,Cortazar F B,et al.Nature Reviews Nephrology,2015,11(10):599-609.,Saeki,T.,et al.Kidney Int.,78,10161023(2010),IgG4-RD,可以影响几乎每一个器官系统，包括胰腺、胆道、主动脉、肺、唾液腺和泪腺、甲状腺、硬脊膜和肾脏。临床上约,15,的患者具有明显的肾损害,。,IgG4-RD,的肾实质受累由两个不同的方面共同构成,IgG4,相关性肾病,(IgG4-RKD),，即,IgG4,相关肾小管间质性肾炎（,TIN,）和膜性肾小球肾病（,MGN,）。,IgG4,相关肾病,Cortazar F B,et al.Nature R,IgG4,相关肾小管间质性肾炎（,TIN,）,IgG4 相关肾小管间质性肾炎（TIN）,IgG4,相关肾小管间质性肾炎（,TIN,）,临床表现,实验室表现,影像学表现,肾脏病理表现,诊断标准,IgG4 相关肾小管间质性肾炎（TIN）临床表现,一、临床表现,男性多见，占,73%86%,，年龄,60,岁以上患者较多,有肾外损害可及胰腺、肝、胆管、胃肠道、唾液腺、泪腺、肺、眼眶、乳房、腹膜后、大动脉、淋巴结、皮肤、垂体、前列腺等；其中最易受累的是唾液腺，其次为：淋巴结、胰腺、泪腺、肺等。,一、临床表现男性多见，占73%86,轻度至中度的蛋白尿，大量蛋白尿罕见。大量蛋白尿强烈提示伴随,MGN,。偶尔白细胞尿。在极少数情况下轻度血尿，但红细胞管型未曾见过。,血清肌酐的升高通常是隐伏而急进性。,60,有低补体血症，,CH50,、,C3,、,C4,低。,40%,嗜酸性粒细胞增多,抗核抗体呈弱阳性，但特异性抗体却为阴性,二、实验室表现,轻度至中度的蛋白尿，大量蛋白尿罕见。大量蛋白尿强烈提示伴随,三、影像学表现,约,80,的,IgG4,相关性,TIN,患者可用增强,CT,识别到特征性的影像学异常，但有肾功能不全的患者在行,CT,检查时应注意造影剂肾病的风险。,最常见的影像学表现是,多发的双侧低密度病变,，约占,40,患者。病变主要累及肾皮质并表现为四个形态模式：外围皮质结节直径小于,1,厘米、边界清晰或不清的圆形病灶，楔形病灶，弥漫性斑片状病变。,可出现肾盂增厚,弥漫性双侧肾肿大可见于,20,患者。可常常发现其类似肿瘤的占位性病变,。,IgG4,相关性,TIN,患者腹部,CT,图像。箭头示双侧肾脏多发性低密度病变,。,IgG4 相关性 TIN 患者腹部 CT 图像。箭头示双侧肾,肾小管间质性肾炎具有丰富的,IgG4,阳性浆细胞,席纹状纤维化,肾小管基底膜免疫复合物沉积,四、肾脏病理主要特征,肾小管间质性肾炎具有丰富的IgG4阳性浆细胞,四、肾脏病理表现,光镜,：,典型的特点为,肾间质,大量淋巴细胞、浆细胞浸润及浸润细胞周围,“,席纹状,”,纤维化，闭塞性脉管炎很少见。肾间质还可见嗜酸性粒细胞浸润，这在其他类型的,TIN,中也很常见，需注意鉴别。,肾小管,区域多为轻度灶性单核细胞性小管炎。,肾小球,一般正常，或伴有轻度的系膜基质增厚或细胞增生，可伴发膜性肾小球肾炎。,80,以上病例免疫荧光下可见基底膜有免疫复合物颗粒样沉积，沉积物多为,IgG,、,及,链，,C3,较前者稍少见，约有,15,病例可见,C1q,沉积。,电镜则可见与之一致的肾小管基底膜局灶无定型电子致密物沉积，主要分布于间质炎性细胞浸润部位。,免疫组化下典型特征为炎症细胞密集区,IgG4,浆细胞,10,个,HPF,或,IgG4,IgG,浆细胞,40%,。,IgG4,相关性,TIN,肾脏病理表现。,a-b,，肾间质淋巴浆细胞浸润（圆圈示）和席纹状纤维化（黑箭头示），,HE,染色，,a,、,b,分别为,100,倍、,400,倍。,c,肾脏纤维化（白箭头示）和肾小球萎缩（黑箭头示），马松三染色，,400,倍。,d,肾间质,IgG4+,浆细胞（褐色核，圆圈示）密集，免疫组化,IgG4,染色。,IgG4 相关性 TIN 肾脏病理表现。a-b，肾间质淋巴,IgG4,相关,TIN,，大量浆细胞浸润（琼斯银染）。存在由胶原束包围的炎症细胞巢（鸟眼图）是一个典型的发现。通常可以见到间质性嗜酸性粒细胞浸润（右上）,IgG4相关TIN，大量浆细胞浸润（琼斯银染）。存在由胶原,细胞较小，圆形或卵圆形，核圆但偏于细胞一侧，染色质粗，沿核膜呈辐射状排列成车轮状。细胞质呈,嗜碱性,，染为蓝色。近细胞核处有一色较浅而透明的区域。,浆细胞,细胞较小，圆形或卵圆形，核圆但偏于细胞一侧，染色质粗，沿核膜,细胞呈圆形，直径,13-15m,。胞质内充满粗大、整齐、均匀、紧密排列的砖红色或鲜红色嗜酸性,颗粒,，折光性强。细胞核的形状与嗜中性,白细胞,相似，通常有,2,3,叶，呈眼镜状，深紫色。,嗜酸粒细胞,细胞呈圆形，直径13-15m。胞质内充满粗大、整齐、均匀、,IgG4,相关,TIN,，席纹状纤维化，成纤维细胞和炎性细胞排列模式类似辐条的车轮（琼斯银染色）。,IgG4相关TIN，席纹状纤维化，成纤维细胞和炎性细胞排列模,IgG4,相关,TIN,与免疫过氧化物酶染色显示丰富的间质性,IgG4,阳性浆细胞（抗体,IgG4,免疫过氧化物酶染色法）。,IgG4相关TIN与免疫过氧化物酶染色显示丰富的间质性IgG,IgG4,相关,TIN,，,80%,病例肾小管基底膜沉积的,IgG,呈颗粒状沉积，右侧鲍曼氏囊有免疫球蛋白,IgG,颗粒状沉积（免疫荧光抗体）。,IgG4相关TIN，80%病例肾小管基底膜沉积的IgG呈颗粒,IgG4,相关,TIN,，沿肾小管基底膜免疫型沉积物（箭头）,（电子显微镜）。,IgG4相关TIN，沿肾小管基底膜免疫型沉积物（箭头）,IgG4相关肾病的诊断与治疗-课件,五、,IgG4-RD,诊断,关于,IgG4,相关性,TIN,的诊断标准曾提出了两套，都综合考虑了病理结果、影像学、血清学和临床特征，都要求排除所有其它疾病，特别是也存在淋巴浆细胞浸润的中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。,Raissian,等提出的标准：每高倍视野大于,10,个,IgG4+,浆细胞为必需，加上特征性的影像学表现、血清,IgG4,的或总,IgG,升高、或者,IgG4-RD,的肾外证据。,Kawano,等进一步提出了更复杂的三分类：确定、很可能和可能。,五、IgG4-RD诊断关于 IgG4 相关性 TIN 的诊,美国肾脏病学会,美国肾脏病学,IgG4相关肾病的诊断与治疗-课件,治疗,IgG4-TIN,2015,年,IgG4,相关性疾病的国际诊疗指南共识指出：,在无禁忌证的情况下，糖皮质激素是诱导缓解的一线药物（,94,同意）；,由于部分患者单用糖皮质激素不能有效控制疾病，且长期使用糖皮质激素可能产生不良反应，因此，在起始治疗时，部分但非全部患者需要糖皮质激素联合免疫抑制剂（,46,同意）；,经诱导缓解后停药复发的患者可再使用糖皮质激素治疗。复发的患者再治疗，维持缓解期应使用免疫抑制剂（,81,同意）,治疗IgG4-TIN2015年IgG4相关性疾病的国际诊,继发于,IgG4-RD,的,MGN,继发于 IgG4-RD 的 MGN,继发于,IgG4-RD,的,MGN,临床表现,实验室表现,肾脏病理表现,继发于 IgG4-RD 的 MGN临床表现,一、临床表现,临床特征好发于老年男性，与,IgG4,TIN,发病年龄相似。有肾外器官的累及。影像学未发现特殊表现，肾功能不全限制了增强,CT,的应用，在一定程度降低了其阳性率。,一、临床表现临床特征好发于老年男性，与,几乎所有患者都表现大量蛋白尿,血清,IgG4,，少数患者可见嗜酸性粒细胞增多、低补体血症及低滴度,ANA,。,二、实验室表现,几乎所有患者都表现大量蛋白尿二、实验室表现,三、影像学表现,病理学可伴,IgG4,TIN,光镜下见肾小球大致正常或毛细血管袢增厚、肾小球基底膜钉突形成、上皮下免疫复合物沉积。,最典型的特点为免疫荧光及电镜下肾小球上皮下,IgG,、,C3,等免疫复合物颗粒样沉积。对沉积的免疫复合物进行,IgG,亚类检测，发现以,IgG4,为主。,治疗,IgG4-MGN,主要为对症治疗。,治疗IgG4-MGN主要为对症治疗。,