单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一 信号转导通路及靶向治疗,二 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗,肿瘤血管生成的主要信号通路,T,细胞活化信号通路,靶向,IL-2,信号通路,一 信号转导通路及靶向治疗,表皮生长因子信号通路及靶向治疗,ALK,信号通路及其靶向治疗药物,c-kit,信号通路及其靶向治疗药物,表皮生长因子信号通路及靶向治疗,表皮生长因子受体（,EGFR,）家族,4,个成员,:,ErbB-1(EGFR/HER1),ErbB-2(HER2),ErbB-3(HER3),ErbB-4(HER4),胞外区,（结合配体）,跨膜区,胞内区,（激酶活性区）,表皮生长因子受体（EGFR）家族 4个成员:胞外区跨膜区,胞内信号转导通路,胞内信号转导通路,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Trastuzumab(Herceptin,，赫赛汀,),Trastuzumab,是针对原癌基因表达产物,HER2,受体的人 源化,单克隆抗体,，是将人,IgG1,的稳定区和针对,HER2,受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可与,HER2,受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍,HER2/HER3,、,HER2/HER4,异源二聚体形成，显著下调,HER2,受体的表达，进而抑制信号传导系统的激活，从而抑制 肿瘤细胞的增殖。,Trastuzumab,与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和,HER2-,阳性转移,(,癌症已播散,),胃或胃食管连接部癌症。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,曲妥珠单抗和微管抑制剂,DM1,结合而成的新药,(TDM l),也已获准用于治疗此前已接受曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗的,HER-2,阳性、转移性乳腺癌患者。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物曲妥珠单抗和微管,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Pertuzumab(,帕妥珠单抗,),Pertuzumab,它是第一个被称作,“,HER,二聚化抑制剂,”,的单克隆抗体。通过结合,HER2,受体的二 聚化臂,(,胞外区,域,),结合,(,与,Trastuzumab,由跟受体的,域结合不同,),，既可,阻滞了,HER2,与其他,HER,受体的异二聚,(,特别是与,HER3,的结合,),，又可,干扰,HER2,的酪氨酸激酶磷酸化,，从而下调,HER-2,信号通路的活性，进而减缓了肿瘤的生长。,Pertuzumab,联合,Trastuzumab,及化疗已被批准用于,HER2,阳性转移性乳腺癌患者的治疗，同时还被 批准用于高风险,HER2,阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗。,Pertuzumab,的,特点,是在抑制,HER2,高表达的肿瘤生长的同 时，还可以抑制,Her-2,低表达肿瘤生长。,针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物Pertuzum,细胞信号通路及靶向ppt课件,Cetuximab(,西妥昔单抗,),Cetuximab,属于嵌合型,IgG1,单克隆抗体，与,EGFR,胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约,5,到,10,倍的亲和力，进而阻碍内源,EGFR,配体的结合，抑制,EGFR,信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。同时还可以进一步诱导,EGFR,内吞噬从而导致受体数量的下调，并通过抗体依赖的 细胞毒作用,(ADCC),介导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的。,已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Cetuximab(西妥昔单抗)针对 HER 及其下游信,Gefitinib(,吉非替尼,),Gefitinib,是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能,竞争性,地与,EGFR,胞内区酪氨酸激酶催化区域上的,Mg-ATP,结合位点结合，阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断,EGFR,介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Gefitinib(吉非替尼)针对 HER 及其下游信号通,Erlotinib(,厄洛替尼,),Erlotinib,也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂，与,Gefitinib,结构相似，只有空间构象的微小差异，也是通过竞争性的结合在,EGFR,细胞内醋氨酸激酶催化区域 的,ATP,结合位点口，阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断,EGFR,介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。,己被批准用于晚期肺癌治疗，并可与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗。,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Erlotinib(厄洛替尼)针对 HER 及其下游信号通,Icotinib(,埃克替尼,),Icotinib,是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂，可以竞争性的结合在,EGFR,激酶催化区域的,ATP,结合位点口，阻断,EGFR,介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。,适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,(NSCLC),，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Icotinib(埃克替尼)针对 HER 及其下游信号通路,Lapatinib(,拉帕替尼,),Lapatinib,是小分子,4-,苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶 抑制剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同时有效,抑制,ErbB1,和,ErbB2,酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的,EGFR(ErbB-1),和,HER2(ErbB-2),的,ATP,位点阻止肿瘤细胞 磷酸化和激活，通过抑制,EGFR(ErbB-l),和,HER2(ErbB-1),的 同质和异质二聚体化，阻断下调信号。,已被批准用于联合 卡培他滨治疗,ErbB-2,过度表达的、既往接受过包括蒽环类、紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Lapatinib(拉帕替尼)针对 HER 及其下游信号通路,Afatinib(,阿法替尼,),Afatinib,是一种新型口服,EGFR,、,HER2,、,HER4,多重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能,不可逆的,与,EGFR,的,Cys773,、,HER2,的,Cys805,及,HER4,共价结合，抑制 其酪氨酸激酶活性，进而阻断,EGFR,、,HER2,及,HER4,介导的 肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细 胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效。,批准用于,EGFR,外显子,19,缺失或外显子,21 L858R,取代突变型非小细胞肺癌的治疗,(,可作为一线药物,),针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Afatinib(阿法替尼)针对 HER 及其下游信号通路,Neratinib(,来那替尼,),Neratinib,是一种口服、不可逆、泛,ErbB,受体,酪氨酸激酶 抑制剂，能有效抑制,ErbB1,和,ErbB2,，其作用机制与曲妥珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同，后,2,者为单克隆抗体药 物，靶向于,HER2,阳性癌细胞表面的,HER2,受体。,一项,2,期 临床研究数据表明，用于治疗,HER2,阳性乳腺癌 时，,neratinib,的疗效优于,Herceptin:neratinib+,化疗治疗组，有,39%,的患者达到病理学完全缓解,(,同时，而赫赛汀,+,化疗治 疗组为,23%,。目前正在设计,3,期临床试验，调查,neratinib,用于,HER2,阳性患者群体及乳腺癌复发高风险群体的治疗。,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Neratinib(来那替尼)针对 HER 及其下游信号通,Everolimus (,依维莫司,),Everolimus,是一种口服的,mTOR,抑制剂。,mTOR,是,EGFR,信号通路下游重要信号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用，,mTOR,信 号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原、生长因子以及可用 的能量和养分。,依维莫司能与细胞内的 黏合蛋白,FKBP-12,形成高亲和性的复合物进而与,mTOR,结 合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化调节作 用减弱或消失，阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导 信号的传递。通过阻止,mTOR,的功能阻断细胞由,G1,期 至,S,期 的进程并抑制细胞的增殖。,批准用于治疗,sunitinib,或,sorafenib,治疗失败的晚期 肾细胞癌；需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的 室管膜下巨细胞星形细胞瘤；激素受体阳性,HER2,阴性晚期 乳腺癌绝经后女性患者；不可手术切除或已经扩散到身体其 他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤；无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤,(,肾血管平滑肌脂肪瘤,),。,针对,HER,及其下游信号通路的靶向治疗药物,Everolimus (依维莫司)针对 HER 及其下游信,靶向,EGFR T790,突变的药物,AZD9291,是针对,EGFR,的不可逆抑制剂，对于,T7 90M,耐药突变有疗效。,在,107,名,T790M,阳性患者中，客观缓解率为,64%,，而 在,50,名,T790M,阴性患者中,22%,。突变阳性患者总体疾病控制率为,94%,，突变阴性患者为,56%,。,FDA,已经将,AZD9291,授权为,突破性,药物，,3,期,AURA,试验将会与铂类双药化疗进行对比。,靶向 EGFR T790 突变的药物AZD9291,靶向,EGFR T790,突变的药物,CO1686,是唯一一个可以完全绕开野生型,EGFR,的药物，该新药 目前正在进行,I,期,/II,期研究。在,40,名,T790M,阳性病人中，客观缓解率为,58%,，中位,PFS,有可能超过,12,个月，因为绕开了野生型,EGFR,，,72,名治疗患者中，只有,3,名患者有皮疹，而且都是,1,级，因此，皮肤等相关不良反应可能更轻。,靶向 EGFR T790 突变的药物CO1686,靶向,EGFR T790,突变的药物,HM61713,是另外一种口服、选择性,EGFR,突变和,T790M,抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在诸如皮疹和腹 泻等毒性方面也会有所限制。,在扩大队列中有,82,名可评估的患者，缓 解率为,21.7%,，疾病控制率为,67.5%,。该药物在,T790M,阳性 病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为,29.2%,和,75.0%,，阴性患者分别为,11.8%,和,55.9%,。突变阳性患者中位,PFS,为,18.9,周，阴性患者为,10.0,周。,HM61713,耐受性良好。,靶向 EGFR T790 突变的药物HM61713,表皮生长因子信号通路及靶向治疗,ALK,信号通路及其靶向治疗药物,c-kit,信号通路及其靶向治疗药物,表皮生长因子信号通路及靶向治疗,ALK,信号通路及其靶向治疗药物,EML4-ALK,融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和,NSCLC,等，是由第,2,号染色体短臂插入引起。,EML4-ALK,融合基 因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个,EML4-ALK,分子 的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化 下游,MAPK,、,PI3K/AKT,、,JAK/STAT3,等通路，影响细胞增殖、分化和凋亡，从而引起细胞向恶性转化。,ALK 信号通路及其靶向治疗药物EML4-ALK 融合基,ALK,信号通路及其靶向治疗药物,Crizotinih(,克唑替尼,),是靶向,c-MET,和,ALK,的双效小分 子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，其在,NSCLC,中的作用靶点 为,ALK,酪氨酸激酶受体。与,EGFR,抑