,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/10/5 Thursday,#,达比加群酯用于非瓣膜病心房颤抖患者,卒中预防的临床应用建议,RE-LY,研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,内源性凝血,途径,外源性凝血途径,VIIa,组织因子,Xa,IXa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIa,利伐沙班,阿哌沙班,Edoxaban,达比加群,酯,：全新,的,直接凝血酶抑制剂,达比加群,达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂DTI,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)而发挥强效抗血栓作用,这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义,达比加群酯口服给药后，迅速在胃和小肠被吸收，并通过非特异性酶的蛋白水解作用变成活性产物达比加群而发挥药理作用,达比加群酯,药物,特点,线性药代动力学，药效可预测,口服,2,小时内起效，不依赖,P450,药物浓度和抗凝效果密切相关,药物间相互作用,少,无药物食物相互作用,无需进行常规抗凝监测,PD=,药效学,;PK=,药代动力学,;VTE=,静脉血栓栓塞,RE-LY,研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐去除率30 mL/min,活动性肝病和妊娠；,BID=一天2次;INR=国际标准化比率,Ezekowitz MD et al.Am Heart J 2021;157:80510;Connolly SJ et al.N Engl J Med 2021;361:11395,RE-LY,试验,:,研究设计,主要目标,:,明确达比加群的疗效不劣于华法林,中位随访,2,年：最短,1,年，最长,3,年,伴,1,个,危险因子的房颤患者,不存在禁忌症,*,R,达比加群酯,110 mg BID,华法林,1 mg,3 mg,5 mg,(INR 2.0,3.0),达比加群酯,150 mg BID,确诊的房颤伴至少一项：,1.既往卒中TIA或全身栓塞,2.LVEF40%以下,3.病症性心衰NYHA2级,4.年龄75岁以上,5.75岁以下且以下至少一项糖尿病、高血压、冠心病,卒中或全身性栓塞的发生率,BID=一日两次;NI=非劣;RR=相对风险;RRR=相对风险的降低;Sup=优势,Connolly SJ et al.N Engl J Med 2021;363:18756,7,RR 0.65,(95%CI:0.520.81),卒中,/,全身性栓塞发生率,(%/yr),事件数,/,患者数,:,183/6015,134/6076,202/6022,达比加群,110 mg BID,达比加群,150 mg BID,华法林,0.0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,1.8,1.54,1.11,1.71,P0.001(Sup),P0.001(NI),RR 0.90,(95%CI:0.741.10),RRR,35%,RRR,24%,P,=0.03(Sup),RRR,74%,P,200 ng/ml,谷浓度*高于正常上限,3,倍,谷浓度*高于正常上限,2,倍,*谷浓度：,在临近服用下次药物前测定的浓度,INR,不适合于监测达比加群酯的抗凝活性,14,停用华法林，待,INR,2.0,，即起始达比加群酯,二者合用，待,INR,达到目标范围停达比加群酯，但应用,VKA,的最初一月应多次监测,INR,VKAs,达比加群,达比加群,VKAs,达比加群酯末次给药,12,小时后开始,下一次治疗时间前,2,小时内服用达比加群酯,（持续静脉肝素）,停药时服用达比加群酯,达比加群,肠外抗凝,肠外抗凝,达比加群,与其他抗凝药物的替换,使用达比加群酯患者的随访,专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括,用药依从性,密切观察和注意提示全身性、脑部和肺部栓塞的任何征象,任何不良事件尤其是出血事件,合并用药情况，包括处方药和非处方药,定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能,RE-LY,研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,老年和肾功能不全患者的用药建议,高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物去除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议,患者群,建议剂量,年龄,75,岁,110mg bid,中度肾功能不全（,CrCl 30-50 ml/min,）,110mg bid,重度肾功能不全（,CrCl,30 ml/min,）,禁忌,RE-LY,研究：年龄与肾功能亚组有效性终点,BID=一日两次;CNS=中枢神经系统;D=达比加群;相互作用P值,Connolly SJ et al.New Engl J Med 2021;361:113951;Eikelboom JW et al.Circulation 2021;123:236372,年发生率,(%),D 110 mg BID,D 150 mg BID,华法林,年龄,(,岁,),75,1.32,0.90,1.43,75,1.89,1.43,2.14,肌酐清除率,(mL/min),50 30,50,4,天前,2-3,天前（,48,小时）,RE-LY,研究：围手术期,达比加群,150 mg,或,110 mg,与华法林的出血事件无差异,CI=confidence interval;D110=dabigatran 110 mg twice daily;D150=dabigatran 150 mg twice daily;RBC=red blood cell;RR=relative risk,Healey JS et al.Circulation 2021;124:A12041,%patients,D110 vs.warfarin,D150 vs.warfarin,D110,n=1487,D150,n=1546,Warfarin,n=1558,RR(95%CI),P value,RR(95%CI),P value,大出血,3.8,5.1,4.6,0.83(0.591.17),0.28,1.09,(0.801.49),0.58,致命性出血,0.2,0.1,0.1,1.57(0.269.39),0.62,1.01,(0.147.15),0.99,再次手术,0.6,1.4,1.0,0.59(0.261.33),0.20,1.39(0.732.63),0.32,输血,3.3,3.5,4.0,0.81(0.561.18),0.27,0.86(0.601.23),0.42,小出血,8.1,9.0,7.8,1.03,(0.811.31),0.81,1.15,(0.911.45),0.24,在房颤复律治疗中的用药建议,达比加群酯可作为华法林的替代抗凝药物。,在复律前至少,3,周和之后,4,周使用。,根据患者的卒中,/,出血风险，选择,150 mg,或,110 mg,。,RE-LY,研究：心脏复律亚组卒中或全身性栓塞,BID=twice daily;CI=confidence interval;RR=relative risk,Nagarakanti R et al.Circulation 2021;123:1316,Events/number:,5/647,2/672,4/664,Dabigatran110 mg BID,Dabigatran150 mg BID,卒中,/,全身性栓塞,(%),Warfarin,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,1.8,0.77,0.30,0.60,RR 0.49,(95%CI 0.092.69),RR 1.28,(95%CI 0.354.76),P=0.71,P=0.40,在合并急性冠脉综合征中的用药建议,当房颤患者合并急性冠脉综合征或接受PCI术后，常需三联抗栓治疗。此时需遵循以下原那么：,房颤患者需PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓的需求,房颤合并ACS或择期PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗,三联抗栓治疗时，达比加群剂量应为110 mg bid,置入BMS支架后4周或置入DES后3-6个月内，可使用双联抗血小板治疗加用达比加群；,此后可停用一种抗血小板药物直至满1年,1年后可停用抗血小板药物单用达比加群治疗，血栓栓塞高危患者也可合用一种抗血小板药物,三联抗栓治疗时。可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，以减少消化道不适或出血,出现急性缺血性卒中时的应用建议,1.,服用抗凝药后出现急性卒中，不推荐溶栓治疗,2.如考虑溶栓，需综合评估获益/出血风险加大,3.,如果,dTT,、,ECT,或,aPTT,不超过正常上限，可考虑溶栓治疗,-RE-LY,研究中，未入选,14,天内的急性卒中或,6,个月内的严重致残性卒中患者,，在此类患者中缺乏研究数据的支持。,房颤射频消融围手术期的应用建议,达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物,术前,术中,术后,1224,小时停用达比加群酯（术前停服,1-2,次）,根据,ACT,值给予肝素,拔鞘管后,次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚,恢复,消融后应使用达比加群酯至少,2,个月,达比加群酯在射频消融围术期的抗凝应用,对,14,项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括,4782,例阵发性和持续性房颤患者，其中,1823,例接受达比加群治疗，,2959,例接受华法林治疗。,Providencia R,et al.Heart.2021 Jul 22.Epub ahead of print,卒中或血栓栓塞,大出血,0.01,0.1,1,10,100,0.26,0.86,P,值,达比加群酯更优,达比加群酯,（,n=1823,）,华法林,（,n=2959),0.55%,0.17%,1.48%,1.35%,华法林更优,RE-LY,研究,达比加群酯概述,达比加群酯的临床应用,特殊人群的临床应用,常见问题的处理,小结,达比加群酯遗漏服药的处理,如果距下次用药缺乏6小时，直接服用下一次剂量。不必为补漏服剂量而服用双倍剂量。,D150,D150,D150,上次服药时间,下次服药时间,补服,漏服,6,小时,使用达比加群酯过量及出血时的应对,30,服达比加群酯时出血,轻微出血,中度,出血,危及生命的,出血,延迟或者暂时停药,重新评估合并用药,对症治疗,物理压迫止血,外科治疗,补液和血管活性药物,血液制品输注,口服活性炭（距离服用达比加群,2,小时内）,血液透析,考虑,rFa,或,PCC,活性炭滤过,PCC=,凝血酶原复合体浓缩物,(,非激活或激活,);rFVIIa=,重组活化,VII,因子,消化道不良反响的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组,包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良,消化不良病症通常为暂时性，且程度较轻。,预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗根底消化道疾病等。,临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。,药物相互作用,32,达比加群不通过细胞色素,P450,代谢，而且对人细胞色素,P450,酶无体外作用,；作为外流转体,P-gp,的底物，,联用,强效,P-gp,抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,显著增加达比加群血药浓度,强效,P,糖蛋白抑制剂如,全身性酮康唑，决奈达隆,预期类似作用：,依曲康唑、他克莫司、环孢菌素,血药浓度增加,胺碘酮，奎尼丁，维拉帕米和克拉霉素,血药浓度下降,利福平、卡马西平或苯妥英,增加出血风险,非甾体消炎药,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛,质子泵抑制剂,H,2,受体抑制剂,小 结,达比加群酯是华法林之后首个获批用于房颤卒中预防的口服抗凝药物，,在现有NOAC中，150mg唯一较华法林显著减少缺血性卒中,达比加群酯150 mg 适用于大局部需要抗凝的NVAF患者；11