書式設定,書式設定,第 2,第 3,第 4,第 5,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,缺血预适应与心脏保护,医院,教授,缺血预适应与心脏保护 医院,1,对照组,(n=5),-40,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,对照组,0,5,10,15,20,25,30,35,预适应处理,梗死面积,(,占风险面积的比例,%,p,线粒体,心肌和骨骼肌,胰腺,尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用，但不影响胰岛功能,类型,EC50,IC50,二氮嗪,吡那地尔,尼可地尔,格列本脲,胰腺,60M,高,高,1mM,10M,500M,1.2M,平滑肌,58M,2M,10M,1M,线粒体,0.8M,?,100M,56nM,药理作用,心脏保护,扩张血管,扩张血管和心脏保护,促胰岛素分泌，抑制血管舒张和心脏保护,EC50,：,K,ATP,通道激活,50%,的的浓度,Miura T and Miki T.Current Vascular Pharmacol,2003;1:251,21,IC50,：,K,ATP,通道抑制,50%,的的浓度,不同类型KATP 通道开放剂作用部位与药理作用不同类型KAT,21,22,尼可地尔心脏保护作用,试验方法,在离体兔心，通过,30,分钟全心缺血,/2-h,再灌注来诱导梗塞,全心缺血前,10,分钟输注尼可地尔，使用或不使用,K,ATP,通道阻滞剂（,5-HD,HMR1098),Tsuchida A et al.,J Am Coll Cardiol,2002;40:1523,5-HD,：,5-,羟基葵酸盐，线粒体,K,ATP,通道选择性阻滞剂,HMR1098,：细胞膜,K,ATP,通道选择性阻滞剂,尼可地尔,PM,培训,22尼可地尔心脏保护作用Tsuchida A et al.,22,23,尼可地尔的心脏保护作用,尼可地尔把对照组,53%,的阻塞面积降至,5%,（,p0.05),5-HD,完全削弱以及,HMR1098,部分减弱了尼可地尔的梗塞限制作用,Tsuchida A et al.,J Am Coll Cardiol,2002;40:1523,均值,SE,*p0.05 vs.,对照,p0.05 vs.,尼可地尔,+5HD,和尼可地尔,+HMR,0,10,20,30,40,50,60,70,对照,尼可地尔,5HD,尼可地尔,+,5HD,HMR,尼可地尔,+,HMR,*,*,梗死面积,(,占风险面积的比例）,%,23尼可地尔的心脏保护作用尼可地尔把对照组53%的阻塞面积降,23,24,试验方法,细胞水平,使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况,对照组：直接,60,分钟和,120,分钟的缺血处理,尼可地尔组：尼可地尔（,100umol/L,）预处理,15,分钟,尼可地尔,+5-HD,：尼可地尔（,100umol/L,）,+5-HD,预处理,15,分钟,尼可地尔,+HMR1098,：尼可地尔（,100umol/L,）,+HMR1098,预处理,15,分钟,Sato T et al.,J Am Coll Cardiol,2000;35:514,尼可地尔的心脏保护作用,5-HD:5-,羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂,HMR1098,：细胞膜,ATP,敏感钾通道阻滞剂,24试验方法细胞水平Sato T et al.J Am,24,25,线粒体,K,ATP,通道的开放与心肌细胞的凋亡,Sato T,et al.:J.Am.Coll.Cardiol.,2000;35:514-518,0,10,20,30,40,50,对照,尼可地尔,尼可地尔,+5HD,尼可地尔,+HMR1098,*：,p0.05 vs,对照组,细胞死亡率,%,5-HD:5-,羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂,HMR1098,：细胞膜,ATP,敏感钾通道阻滞剂,尼可地尔可以开放线粒体,K-ATP,通道，显著减少心肌细胞凋亡,25线粒体KATP通道的开放与心肌细胞的凋亡Sato T,25,26,线粒体,K,ATP,通道开放与心肌细胞抗氧化应激作用,试验设计,对照细胞,细胞暴露于,100M H,2,O,2,共,16h,用,100M,尼可地尔预处理，之后细胞暴露于,100M H,2,O,2,共,16h,用,100M,尼可地尔和,500,M,5-HD,预处理细胞，之后细胞暴露于,100M H,2,O,2,共,16h,Akao M et al.J Am Coll Cardiol,2002;40:803,尼可地尔通过开放,K,ATP,线粒体通道抑制了心肌细胞内因氧化应激而诱导的凋亡,26线粒体KATP通道开放与心肌细胞抗氧化应激作用试验设计A,26,尼可地尔对,PTCA,术中缺血程度的影响,试验对象,对于伴有,1,支左前降支病变，择期接受,PTCA,手术的慢性稳定型心绞痛患者,30,例,试验方法,在择期接受,PTCA,手术的,1,周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和安慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（,5mg,tid),治疗，口服给药,1,周,将,PTCA,的球囊扩张设定为,2,分钟，以,5,分钟为间隔，反复操作,2,次,在第,1,次和第,2,次操作过程中，记录球囊扩张所诱导的,ST,段上升总和与球囊扩张结束,1,分钟后的,QT,段波动,Kato T et al.Am.Heart J 2001:141:940-3,尼可地尔对PTCA术中缺血程度的影响试验对象Kato T e,27,尼可地尔可减轻,PTCA,中的缺血影响,Kato T et al.Am.Heart J 2001:141:940-3,尼可地尔组,对照组,总,ST,段抬高,P0.05,MV,尼可地尔组,对照组,QT,离散度,P0.001,尼可地尔可减轻PTCA中的缺血影响Kato T et al.,28,K,ATP,通道开放剂保护心脏的临床证据,KATP通道开放剂保护心脏的临床证据,29,日本冠心病,(JCAD),研究,研究目的,.,JCAD,研究是一项多中心,(217,中心,),协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较,研究对象和方法,JCAD,研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉,75%,以上狭窄。,尼可地尔组,2,558,名（,5mg tid,），对照组,2,558,名，其它治疗组间无差异,随访时间：,平均随访时间为,2.7,年,JCAD,研究组,.,Circ J 2010;74:503 509,日本冠心病(JCAD)研究研究目的.JCAD 研究,30,尼可地尔显著减少全因死亡,10,7.5,患者百分比,（,%,）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,随访年数,0,1,5,2.5,对照组（,n=2,558,）,尼可地尔（,n=2,558,）,35%,全因死亡,-,累积发生率,p=0.0007,JCAD-Nicorandil study,，,Circulation J.2010;74:503-509,尼可地尔显著减少全因死亡107.5患者百分比（%）00.5,31,尼可地尔显著减少急性致死性心肌梗死的发生,JCAD-Nicorandil study,，,Circulation J.2010;74:503-509,发生急性致死性心肌梗塞的例数,对照组,喜格迈,P0.01,尼可地尔显著减少急性致死性心肌梗死的发生JCAD-Nicor,32,研究目的：尼可地尔对急性心肌梗死再灌注治疗患者是否有心脏保护作用,观察指标有再灌注治疗后,TIMI,血流分级，左室射血分数，左室舒张末期容量,包括了,17,项研究，,10,项研究,1337,例患者观察了,TIMI,血流分级，,尼可地尔可显著减少,TIMI,血流,2,级的发生率（减少,37%,）,；,11,项研究,905,例患者观察了,LVEF,和,LVEDVI,，尼可地尔提高,LVEF 3.7%,减低,LVEDVI 8.8 ml/kg,结论 尼可地尔可改善再灌注治疗的微血管功能，改善急性心肌梗死恢复期的心功能,Iwakura K,et al.Circ J.2009,73:925-931,Meat,分析,-,尼可地尔治疗急性心肌梗死,研究目的：尼可地尔对急性心肌梗死再灌注治疗患者是否有心脏保护,33,Iwakura K,et al.Circ J.2009,73:925-931,尼可地尔减少再灌注治疗后,TIMI,血流,2,级的发生率,对照,尼可地尔,减少,37%,Iwakura K,et al.Circ J.2009,34,缺血性预适应可以减少缺血对心肌损伤，是机体自我防御反应，其中线粒体,KATP,通道开放起关键作用,缺血预适应发挥重要的心肌保护作用,尼可地尔通过开放线粒体,K,ATP,通道模拟缺血预适应作用，可减少缺血所导致的心肌细胞损伤和凋亡,临床研究证实，,KATP,通道剂,尼可地尔可以有效减少全因死亡、急性心肌梗死等心血管事件，可改善长期预后,结论,缺血性预适应可以减少缺血对心肌损伤，是机体自我防御反应，其中,35,