单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,解热镇痛药和非甾体抗炎药,第一节解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,解热镇痛药的作用,解热,使发热的体温降至正常,镇痛,对慢性钝痛有良好的作用,常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢，,可能的作用机理,通过抑制花生四烯酸,环氧化酶,的活性抑制,前列腺素,（,Prostaglandine,，,PG,）的生物合成,一种导致发热的物质,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位,作用靶点,镇痛效果,成瘾性,解热镇痛药,镇痛药,外周,中枢,环氧酶,阿片,受体,只对慢性钝痛,有良好的作用,创伤性剧痛,内脏痛,无,有,分类（结构）,水杨酸类（,阿司匹林,）,苯胺类（,对乙酰氨基酚,）,吡唑酮类（安乃近）,思考题：,1.,阿司匹林、对乙酰氨基酚在生产和储存的过程中可能引入或产生哪些杂质，如何鉴定？,2.aspirin,与扑热息痛有哪些区别？,一、水杨酸类,在公元前十五世纪,Hippocrates,描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,发现,-,早期历史,发现,-,早期历史,在,1838,年,Salicylic Acid,首次从植物提取出来。,发现,水杨酸,1860,年,Kolbe,合成,开辟了一条工业生产的道路,发现,阿司匹林,Aspirin,结构和化学名,又名：乙酰水杨酸,化学名：,2-,乙酰氧基苯甲酸,理化性质,1,、水解,遇湿气即水解,水解生成,Salicylic Acid,弱酸性,，微溶于水，,在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解,，但同时分解。,理化性质,2,、氧化,Salicylic Acid,较易氧化,酚羟基,被氧化成,醌型有色物质,空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色,水溶液变化更快,碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。,理化性质,3,、鉴别反应,-1,Aspirin,的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,理化性质,3,、鉴别反应,-2,Aspirin,的碳酸钠溶液加热放冷后,与稀硫酸反应,析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,合成,Salicylic Acid,未反应的原料,产品储存水解产生,Salicylic Acid,检查法：用铁盐产生紫堇色，检查游离,Salicylic Acid,的存在,杂质,1,合成中可能有,乙酰水杨酸酐,副产物生成,可引起过敏反应,含量不超过,0.003%,（,W/W,）时，则无影响,杂质,2,乙酰水杨酸酐,药典规定应检查,碳酸钠,中不溶物,其它杂质,阿司匹林的体内代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，,并以此从肾脏排出体外,阿司匹林的作用,百年来的临床应用，证明为有效的,解热镇痛药,现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,作用靶点,不可逆的,花生四烯酸环氧酶抑制剂,抑制血小板中血栓素,A2,（,TXA2,）的合成,具有强效的抗血小板凝聚作用,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗,最近研究还表明：对结肠癌有预防作用,其应用范围不断被拓展,不良反应,阿司匹林呈,弱酸性,，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍,对胃黏膜有刺激作用,，可引起胃及十二指肠出血等症状,游离羧基存在,将,Aspirin,制成前药（盐、酰胺或酯）,水杨酸酰胺,保留镇痛作用，,对胃肠道几无刺激，,但抗炎作用也基本消失。,水杨酸衍生物,双水杨酸酯,利用前药设计原理，修饰了药物分子中的游离羧基，减少了药物口服后对胃的刺激性，在体内被吸收后经酶分解产生药物的有效成分而发挥药效。,Aspirin,衍生物,利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式,阿司匹林铝 水杨酸胆碱 赖氨匹林,由于胆碱的存在，加速了水杨酸的吸收，其解热镇痛作用比阿司匹林大,5,倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小,成盐，水溶性增大，,可以制成注射剂使用，避免了胃肠刺激，且起效快，血药浓度高。,在胃内几乎不分解，进入小肠才分解成两分子乙酰水杨酸，故对胃几无刺激。,Aspirin,衍生物,贝诺酯（扑炎痛）,前药原理和拼合原理,阿司匹林,对乙酰氨基酚,口服对胃无刺激,在体内分解又重新生成原来的两个药物,共同发挥解热镇痛作用,协同前药,贝诺酯的副作用较小,适合老人和儿童使用。,Aspirin,衍生物,在水杨酸的,5-,位引入芳香环，可以增加其抗炎活性,二氟尼柳（,Diflunisal,）,抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强,4,倍,体内的维持时间长达,812h,胃肠道的刺激性小,可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。,二、苯胺类,在,1886,年发现,乙酰苯胺,具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。,其毒性太大,高剂量可导致出现,高铁血红蛋白,和,黄疸,在临床上已不用,发现,发现,发现,对乙酰氨基酚,又名：扑热息痛,N,-,（,4-,羟基苯基）乙酰胺,理化性质,1,、稳定性,2,、水解性,3,、鉴别反应,1,、稳定性,本品在空气中稳定,水溶液中的稳定性与溶液的,pH,值有关,pH 6,时最为稳定,半衰期为,21.8,年（,25,）。,2,、水解性,在酸性或碱性介质中水解生成,对氨基酚,3,、鉴别反应,-1,水溶液与,三氯化铁,溶液反应，呈蓝紫色,3,、鉴别反应,-2,芳伯胺特征反应,其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性,-,萘酚反应，呈红色,苯胺类药物的代谢,细胞色素,P450,氧化酶系统,N-,羟基衍生物,N-,羟基衍生物,产生肝肾毒性,谷胱甘肽,失活,共价加成物,与巯基等亲和基团反应,轭合物溶于水，可从肾脏排除。,合成,主要杂质,药典规定应检查,对氨基酚,对氨基酚可与,亚硝酰铁氰化钠,试液作用呈色,Na2Fe(CN)5NO,与,Aspirin,比较,解热镇痛作用与,Aspirin,相当,无抗炎作用,对,Aspirin,有过敏的患者，对,Paracetamol,有很好的耐受性。,三、吡唑酮类,在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药,安替比林,（,Antipyrine,）,1884,年应用于临床,4,仿照吗啡结构中的甲氨基,吡唑酮类,水溶性基团亚甲基磺酸钠,解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用,但可引起粒细胞缺乏症。故不作首选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。,学习要求,掌握解热镇痛药的作用机制及其分类。,掌握,阿司匹林,、,对乙酰氨基酚,的化学名、结构、理化性质、合成及用途。,掌握苯胺类解热镇痛药,代谢化学与毒性的关系,。,了解水杨酸类解热镇痛药物的发展历史。,20,19,POWERPOINT,SUCCESS,2024/11/18,20,19,THANK YOU,SUCCESS,2024/11/18,