单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章,溶血性贫血,第一节 概述,第二节 遗传性球形红细胞增多症,第三节 红细胞葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏症,第四节 血红蛋白病,第五节 自身免疫性溶血性贫血,第六节 阵发性睡眠性血红蛋白尿症,自身免疫性溶血性贫血,第五节,重点难点,熟悉,了解,掌握,WAIHA,的临床表现、诊断依据及治疗原则,AIHA,的分类及发病机制,AIHA,的鉴别诊断,自身免疫性溶血性贫血（,autoimmunehemolyticanemia,，,AIHA,）,系因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种,HA,。,内科学（第,9,版）,概,述,冷抗体型,AIHA,温抗体型,AIHA,（,WAIHA,）,临床分型,分类,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,由于引起红细胞破坏的自身抗体在,37,温度下对红细胞膜抗原的亲和力最强而得名，这种自身抗体主要是,IgG,型。,温抗体型是,AIHA,中最常见的类型，可见于任何年龄，以成年女性多见。,内科学（第,9,版）,（,一,）,概念及分类,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第,9,版）,（二）病因和发病机制,1.,病因,（1）原发性,病因不明。,（,2,）继发性,淋巴细胞增殖性疾病，如淋巴瘤等；,自身免疫性疾病，如,SLE,等；,感染，特别是病毒感染；,药物，如青霉素、头孢菌素等。,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第,9,版）,2.,发病机制,（,1,）,WAIHA,约占AIHA的80%90%，抗体主要为IgG，其次为C3，少数为IgA和IgM，37最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞表面。,（,2,）致敏的红细胞主要在单核-巨噬细胞系统内破坏，发生血管外溶血；IgG抗体和C3同时存在，引起的溶血最重；C3单独存在，引起的溶血最轻。,（,3,）AIHA存在Th1/Th2细胞失衡，Th2细胞功能异常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg细胞异常。,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,（二）病因和发病机制,内科学（第,9,版）,（三）临床表现,1.,多数病人起病,缓慢,，表现为头晕乏力,。,2.,特征：贫血、黄疸、脾大,。,3.,继发性,HA,可有原发病表现,。,4.,感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象或再障危象,。,5.,伴有免疫性血小板减少者称,Evans,综合征,。,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第,9,版）,（四）实验室检查,1.,血象及骨髓象,（,1,）贫血轻重不一，多呈正细胞正色素性；,（,2,）网织红细胞比例增高，溶血危象时可高达,0.50,；,（,3,）白细胞及血小板多正常，急性溶血阶段白细胞可增多；,（,4,）外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞；,（,5,）再障危象时全血细胞减少，网织红细胞减低，甚至缺如；,（,6,）骨髓,红系代偿性增生，以幼红细胞增生为主，粒红比值下降或倒置,；,（,7,）,再障危象时骨髓,三系,增生减低,。,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第,9,版）,2.,抗人球蛋白试验（,Coombs,试验）,用于确定病人是否存在红细胞自身抗体及抗体亚型，是,AIHA,的确诊试验；,分为直接抗人球蛋白试验（,DAT,）和间接抗人球蛋白试验（,IAT,）；,DAT,用于检测吸附于红细胞膜表面的不完全抗体补体；,IAT,用于检测血清中游离温抗体；,DAT,的诊断价值更大，但,2%11.5%,的,WAIHA,的,DAT,试验呈阴性。结果分析注意假阴性和假阳性。,3.,其他实验室检查,红细胞破坏增加的检查。,血清胆红素增加，以非结合胆红素为主，尿胆原增加。,必,要时可行抗核抗体系列、病毒抗体等检查明确,AIHA,的原发病。,（四）实验室检查,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,直接抗人球蛋白试验,间接抗人球蛋白试验,病人红细胞,病人血清,RBC,Anti-IgG,或,Anti-C3,（四）实验室检查,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第,9,版）,（五）诊断,1.,诊断,（,1,）有溶血性贫血的临床表现和实验室证据；,（,2,）直接抗人球蛋白试验阳性；,（,3,）冷凝集素效价在正常范围；,（,4,）近,4,个月内无输血及特殊用药史。,2,.,鉴别诊断,Coombs,试验阴性需与其它溶血性贫血相鉴别,遗产性球形红细胞增多症。,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,内科学（第,9,版）,（六）治疗,1.,病因治疗,2.,控制溶血发作,（,1,）糖皮质激素：首选治疗,，,有效率,80%,以上；,（,2,）脾切除：二线治疗，有效率,60%,。指征：糖皮质激素无效；泼尼松维持量,10mg/d,；有激素应用禁忌证或不能耐受；,（,3,）利妥昔单抗（,r,ituximab,）；,（,4,）免疫抑制剂：环磷酰胺、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯（,MMF,）等；,（,5,）其他：大剂量免疫球蛋白静脉注射或血浆置换术等。,3.,输血,贫血较重者应输洗涤红细胞。,一、,温抗体型自身免疫性溶血性贫血,常继发于淋巴细胞增殖性疾病，支原体肺炎、传染性单核细胞增多症。,抗体多为冷凝集素性IgM，是完全抗体，在2831即可与红细胞反应，05表现为最大的反应活性。,以血管内溶血为主，遇冷时IgM可直接在血循环中使红细胞发生凝集反应并激活补体，发生血管内溶血。红细胞在流经身体深部复温后，红细胞释放冷凝集素，只留有C3和C4调理素片段，主要在肝脏中被巨噬细胞清除，发生慢性血管外溶血。,临床表现为末梢部位发绀，受暖后消失，伴贫血、血红蛋白尿等。冷凝集素实验阳性。DAT阳性者多为C3型。,内科学（第,9,版）,二,、,冷抗体型自身免疫性溶血性贫血,1.,冷凝集素综合征,多继发于梅毒或病毒感染。,抗体是IgG型双相溶血素，又称D-L抗体（即,Donath-Landsteiner antibody,），20以下时其吸附于红细胞上并固定补体，当复温至37时补体被迅速激活导致血管内溶血。,临床表现为遇冷后出现血红蛋白尿，伴发热、腰背痛、恶心、呕吐等；发作多呈自限性，仅持续1-2天；冷热溶血试验（D-L试验）阳性可以诊断。,内科学（第,9,版）,二,、,冷抗体型自身免疫性溶血性贫血,2.,阵发性冷性血红蛋白尿,1,.,AIHA是由于机体产生了抗自身红细胞的抗体和（或）补体所致。,2,.,WAIHA临床表现主要为慢性血管外溶血，常见临床表现贫血、黄疸和脾大。,3,.,Coombs,试验阳性,是,WAIHA,最具有诊断意义的,实验室检查,。,4,.W,AIHA一线治疗为肾上腺糖皮质激素，二线治疗包括脾切除，抗CD20单克隆抗体及其他免疫抑制剂。,阵发性睡眠性血红蛋白尿症,第六节,重点难点,熟悉,了解,掌握,阵发性睡眠性血红蛋白尿症的,临床表现及诊断,阵发性睡眠性血红蛋白尿症的鉴别诊断及治疗,阵发性睡眠性血红蛋白尿症的发病机制,内科学（第,9,版）,一、概述,阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病。,临床主要表现为与睡眠有关、间歇发作的睡眠后血红蛋白尿。,发病高峰年龄,20,40,岁，男性多于女性。,内科学（第,9,版）,二、病因及发病机制,1.,本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinositol glycan class A，PIGA）基因突变所致。,2.,PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）锚所必需的，GPI锚合成障碍，使得需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白（称为GPI锚链蛋白）缺失。,3.,补体调节蛋白CD55（衰变加速因子）和CD59（反应性溶血膜抑制因子）属锚链蛋白，前者可抑制补体C3转化酶的形成，后者能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。红细胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础。,CD59,：,反应性溶血膜抑制因子,CD55,：,衰变加速因子,AChE：乙酰胆碱酯酶,C8bp：C8结合蛋白,GlyA：血型糖蛋白A,二十几种锚链蛋白,糖化磷脂酰肌醇锚（GPI）,内科学（第,9,版）,二、病因及发病机制,CD59,CD55,C8bp,AChE,GlyA,正常红细胞,内科学（第,9,版）,二、病因及发病机制,CD59,CD55,C3,C5,C9,红细胞破坏溶解,PNH,红细胞（,GPI,锚缺乏）,内科学（第,9,版）,二、病因及发病机制,1.PNH,病人,的血液是正常和异常细胞的,“,嵌合体,”,，不同,病人,PIGA突变克隆的大小差别显著,。,2.PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度,；,PNH 型细胞为完全缺失；型细胞部分缺失；型细胞表达正常,。,3.,病人,体内各型细胞数量与溶血程度有关,。,内科学（第,9,版）,三、临床表现,（一）贫血,可有不同程度贫血。,（二）血红蛋白尿,（,1,）典型表现是晨起出现血红蛋白尿（葡萄酒样或酱油色尿）。,（,2,）感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素,C,、阿司匹林等都可诱发血红蛋白尿。,（三）血细胞减少的表现,感染和出血。,（四）血栓形成,病人有血栓形成倾向，,常发生于肝静脉，其次为肠系膜、脑静脉及下肢深静脉等,。,（五）平滑肌功能障碍,腹痛，食管痉挛，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状。,内科学（第,9,版）,四、实验室检查,（一）血象,大细胞或正细胞性贫血，,也,可呈小细胞低色素贫血,；,约半数病人全血细胞减少,。,网织红细胞增多，但不如其他,HA,明显。,合并白细胞和（或）血小板减少。,血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。,（二）骨髓象,骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显。,有时可呈增生低下骨髓象。,长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。,（三）血管内溶血检查,内科学（第,9,版）,四、实验室检查,（四）诊断性实验,针对,PNH,红细胞的补体敏感性及血细胞膜上,GPI,锚链膜蛋白缺乏的相关检查。,1.,流式细胞术检测,CD59,、,CD55,：,表达下降,2.,流式细胞术检测嗜水气单胞菌溶素变异体,嗜水气单胞菌产生的气单胞菌溶素前体可以特异性的结合,GPI,锚链蛋白,；,通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体（,fluorescent aerolysin,，,FLAER,），可以区分,GPI,蛋白阳性和阴性细胞,；,目前,FLAER,一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞,PNH,克隆,；,是,PNH,检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小,PNH,克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响,。,内科学（第,9,版）,四、实验室检查,3.,特异性血清学试验,酸溶血试验（,Ham,试验）,，,蛇毒因子溶血试验,，,蔗糖溶血试验,、,微量补体敏感试验等。,内科学（第,9,版）,五,、诊断和鉴别诊断,诊断,（一）临床表现符合PNH,（二）实验室检查,1.,酸化血清溶血试验（Ham试验）、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项实验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。,（,1,）两项以上阳性；,（,2,）一项阳性但是具备下列条件：两次以上阳性；有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现；能除外其他溶血性疾病。,2.,流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞10%（5%10%为可疑），或FLAER阴性细胞大于1%。,临床表现符合，实验室检查具备（1）项或（2）项者皆可诊断，（1）,、,（2）两项可以相互佐证,内科学（第,9,版）,五,、诊断和鉴别诊断,诊断,PNH分类（国际PNH工作组）,1,.,经典型PNH：,该类病人有典型的溶血和血栓形成。,2,.,合并其他骨髓衰竭性疾病：,如AA或MDS。,3,.,亚临床