单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第5章 药物临床研究,箕行宅秘煮尚峦派踏匝懂径逐樟纶号仅毯谆映富蚊裹汰炔峪刑弹韶弄樊盗第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,主要内容,药物临床研究的基本条件,I期临床试验研究,临床随机对照试验研究,人体生物利用度和生物等效性研究,裙吩魏寥朵简魁坐淀突炭球握善侮哀肚忘媳纠屯熄痘无日置筐杉私洗嗓拭第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,第一节,药物临床研究的基本条件,潭厅耿氟燎鸥判滔宵铣修私鲜幌堪算锨岿脐雷劲札寄捅燃类雇匹徘缝题萍第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,临床试验,（,clinical trial,）,定义,指任何在人体（,患者,或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。,是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。,范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等。,填庐撮铡频鸯歪啄爽荧廷驴铱慨琴亦论何遮诧酒矗社捡离促兴陪经浑筷历第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的基本条件,新药临床研究的申报与批准,：,新药在进行临床试验之前，应完成系统的药学、药理学及毒理学研究，然后呈报国家食品药品监督管理局审批。新药的临床研究经批准后在国家药物临床试验机构进行。,警将列茅拨土允诗坝挽霉尧痴措焦伦桩氏来瘤迹沛滩绪卤橡糙漏豢膀苦戊第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的基本条件,临床试验单位及研究人员应具备的条件,：,新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件；药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力。,劝剧伪遂错猛汰减纬蒋泌琶酥俯分跑烘涤靴祷命头谍警碍床节件绳渤仲捎第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的基本条件,药物临床试验中必须遵循的原则,：,必须完成临床前研究；临床研究必须在国家药物临床试验机构进行，必须由具备资格的人员负责和参与；必须制,订,出完整的、详细的临床研究方案；临床试验方案必须获得伦理委员会的批准；受试者选择等的开展必须遵守国家指导原则的规定；试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。,火庚祖层播市壹广阀偿铝晦蜡语柞襟酱栈闻斗财到枕戳瘟棒淖铲普骑臃酞第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的分类,I期临床试验：,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征。,II期临床试验：,治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应,证,患者的治疗作用和安全性，也包括为,III,期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。,剃哆晋枕燥爪庚藤痹厕帐鹃怠檀锌绢耍钳仕办坎纵恰椭腰欣鼎逗疗爬瑰渍第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的分类,III期临床试验：,治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应,证,患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请的审查提供充分的依据。,IV期临床试验：,新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,冒勘勒兆殴鸿锣番函撅蘑受咏凸锗沁放啡烧都倍絮信戌钙波警蔡溺华厌沈第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的分类,生物等效性试验：,是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成,分,吸收程度和速度有无统计学,意义,的人体试验。,素僻描勉拽谢歌盐命币认唬煎贼骇侣区傅戌禾月臣倦圭皂瑞涩翰挥捂掩瘤第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类1和2的新药：,临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20,30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。,属注册分类3和4的新药：,应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；多个适应,证,的，每个主要适应,证,的病例数不少于60对；局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂，不吸收的口服制剂可免人体药代动力学研究。,人袒炮淑特确俐艘冒炙纶趟剩曰仔冉圆缩雏附恶单蘑霞业亨绳窿透妊四伪第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类5的新药：,口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18,24例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验,，,临床试验的病例数至少为100对；单一活性成,分,注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组,分,注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。,志降缄裂诌悔逻辙管篱葫树歪讹踞乳袋吵酥专湘厅祟脓见沪贮裕汕论荣逗第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类6的新药：,口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18,24例；需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。,惨南擎诌柿紫光各订牌涝鞋拨苹绰卤撬员激谜摆磊茁嚣吩乱查已膛烈粪平第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,第二节,期临床试验研究,翌臻膝痊屈快荡滇黑痴御错桥瞒塞究搏童粒懂樟诈茎啃规褐恰励同菲青能第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,期临床试验的,目的,研究人体对新药的耐受程度，确定药物的安全剂量范围及其药代动力学特征，为期临床试验安全有效的用药方案的制定提供科学的依据,。,颧停慢悍蛮仍啊猎苞蓑天庭遂辆谚坪呀媒悸惫茫摧框珍塑寇拜侦解睫迄库第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,期临床试验的,内容,人体耐受性试验：,观察人体对药物的耐受程度，也就是研究人体对新药的最大耐受量或最大安全剂量以及试验期间产生的不良反应，是人体的安全性试验。,人体药代动力学研究：,通过给药后药物在人体体液（血浆、尿液等）浓度的动态经时变化特点，研究新药的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程的规律。,苛蹄漠罐匀苦霜暑鱼纱绝罕踞众芭擞扇亥兜酚挎套焊炊毙像疾绞秤斤奋梢第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,人体耐受性试验设计与要求,受试对象：,选择年龄,18 40,岁的健康志愿者（必要时也可选择少量轻症患者）为受试对象；通常男女各半，试验人员应注意性别与药物耐受性有无明显差异。试验前经体检验证符合要求者方可参加试验。某些药物因毒,性反应,太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、抗心率失常药及降血压药等），可直接在患者进行试验。,甜埠眼蔬末雄羔袁奇茄瑞甘愁众颐捐闯胰否壳熏蕉夸蛊傻簧搏泽融发师袭第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,人体耐受性试验设计与要求,初始剂量的确定方法：,有同样药临床耐受性试验资料，取其,1/2,起始量作为初始剂量；有同类药临床耐受性试验资料，取其,1/4,起始量作为初始剂量；同类药临床有效量的,1/10,作为起始量；无临床试验相关资料，可用临床前动物试验结果推算，Black well法：初始剂量不超过敏感动物,LD,50,的1,/600,或最小有效剂量的,1/60,。改良Black well法：两种动物,LD,50,的,1/600,及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的,1/60,，这四者中取其最低量。Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的,1%2%,及同类药物临床治疗量的,1/10,。,庭蘑邢浙桨饰摸猜侵综橱獭积凶誓侮匠美复骗恢臭辽扣骑俩箔察较惋肆秉第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,人体耐受性试验设计与要求,最大剂量的确定方法：,以临床应用的同类药（或结构接近的药物）单次最大剂量；采用临床前动物长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的剂量的,1/10,；）采用临床前动物急性毒性试验的最大耐受剂量的,1/5 1/2,。,吏督腻的嘴狙秧起炔憋诌坛滇揍骆蛮努迷花搭衰车卧忠挣剐汲扮氟俄腿怨第5章药物的临床研究第5章药物的临床研究,标准体重动物的由动物a到动物b的mgkg,-1,剂量折算表（表中数值为换算系数R,ab,）,动物品种,小鼠b,仓鼠b,大鼠b,豚鼠b,家兔b,家猫b,猕猴b,比格犬b,狒狒b,微型猪b,成人b,标准体重/kg,0.02,0.08,0.15,0.4,1.8,2.5,3.0,10.0,12.0,20.0,60.0,表面积/m,2,0.0066,0.016,0.025,0.05,0.15,0.2,0.25,0.5,0.6,0.74,1.62,体重系数,0.0898,0.0862,0.0886,0.0921,0.1014,0.1086,0.1202,0.1077,0.1145,0.1004,0.1057,系数S,3,5,6,8,12,12.5,12,20,20,27,37,小鼠a,1.00,0.600,0.500,0.375,0.250,0.240,0.250,0.150,0.150,0.111,0.081,仓鼠a,1.67,1.00,0.833,0.625,0.417,0.400,0.417,0.250,0.250,0.185,0.135,大鼠a,2.00,1.20,1.00,0.750,0.50,0.480,0.500,0.300,0.300,0.222,0.162,豚鼠a,2.67,1.60,1.33,1.00,0.667,0.640,0.667,0.400,0.400,0.296,0.216,家兔a,4.00,2.40,2.00,1.50,1.00,0.960,1.00,0.600,0.600,0.444,0.324,家猫a,4.17,2.50,2.08,1.56,1.04,1.00,1.04,0.625,0.625,0.463,0.338,猕猴a,4.00,2.40,2.00,1.50,1.00,0.960,1.00,0.600,0.600,0.444,0.324,比格犬a,6.67,4.00,3.33,2.50,1.67,1.60,1.67,1.00,1.00,0.741,0.541,狒狒a,6.67,4.00,3.33,2.50,1.67,1.60,1.67,1.00,1.00,0.741,0.541,微型猪a,9.00,5.40,4.50,3.38,2.25,2.16,2.25,1.35,1.35,1.00,0.730,成人a,12.33,7.40,6.17,4.63,3.08,2.96,3.08,1.85,1.85,1.37,1.00,注：例1 已知150 g（标准体重）大鼠用5 mg.kg,-1,，求成人（标准体重）的用药剂量。查表2，大鼠a行，成人b列的,R,ab,=0.162，故成人的剂量=,D,b,.,R,ab,=,d,*0.162=0.81 mg.kg,-1,。,例2 已知20 g（标准体重）小鼠用4 mg.kg,-1,，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠a行，犬b列的,R,ab,=0.150，故犬的剂量=,D,b,.R,ab,=4*0.150=0.600 mg.kg,-1,。,例3 已知8 kg（标准体重）比格犬用00.68 mg.kg,-1,，求22 g小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（1）查表2，犬a行，小鼠b列的,R,ab,=6.67，故20 g小鼠的剂量=,D,b,.,R,ab,=0.68*6.67=4.536 mg.kg,-1,；（2）现22 g小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用4.536 mg.kg,-1,，基本可行。根据标准体重W,标,=20 g，实际体重W,b,=22 g，,B,=22/20=1.1，查表3，,S,b,=0.969，故剂