单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,神经退行性疾病（,neurodegenerative diseases),是大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。慢性、进行性神经系统疾病。,帕金森病（,Parkinsons disease,PD),阿尔茨海默病（,Alzhemiers disease,AD),肌萎缩侧索硬化症,亨廷顿病,(Huntington disease,，,HD,）,脊髓小脑共济失调,2024/11/17,神经退行性疾病（neurodegenerative dise,2024/11/17,帕金森病,（震颤麻痹）,进行性锥体外系功能障碍，临床主要表现为运动迟缓、肌肉强直、静止震颤及共济失调,第一节抗帕金森病药,2023/9/13帕金森病进行性锥体外系功能障碍，临床主要表,帕金森病-挥之不去的梦魇,他的铁拳让地球颤抖,帕金森病却让他颤抖,“帕金森病同其他疾病不同，没有人会感到痛苦，只是让你感觉到,无法控制的颤抖,”,-,拳王阿里,帕金森病-挥之不去的梦魇他的铁拳让地球颤抖,2024/11/17,原发性：,慢性进行变性，病因不明，与年龄,老化、环境因素或家族遗传因素有关,继发性：,脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。,老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为,帕金森综合征，,其药物治疗与帕金森病相似。,2023/9/13原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄,2024/11/17,静止震颤：,肌肉僵直,:,铅管,(,齿轮,),样强直,面具脸,运动迟缓、共济失调,、,姿势反射受损,:,慌张步态,写字过小征,植物神经功能障碍：,汗液、唾液及皮脂分泌过多,顽固性便秘,精神症状和智能障碍：,抑郁,智能缺陷，严重时痴呆,2023/9/13静止震颤：,病因学说,（,1,）,多巴胺（,DA,）学说,（公认）,（,2,）,兴奋性神经毒性学说,（,3,）,氧自由基学说,（,4,）,线粒体功能障碍学说,病因学说（1）多巴胺（DA）学说（公认）,脊髓前角运动神经元,抑制,尾核,Ach,Ach,能神经,兴奋,发病机制,多巴胺（,DA,）学说（公认）,DA,能神经,黑质,DA,纹状体,相互调节 动态平衡,维持机体,锥体外系,正常运动功能,DA,脊髓前角运动神经元抑制尾核AchAch能神经兴奋发病机制,图,17-1,黑质,-,纹状体多巴胺能神经通路,图17-1 黑质-纹状体多巴胺能神经通路,2024/11/17,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,2023/9/13DADAAChACh正常人帕金森病人,2024/11/17,帕金森病,黑质病变,，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低,黑质,-,纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，,锥体外系的平衡被打破,脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状,。,2023/9/13帕金森病,支持“多巴胺学说”的事实依据：,尸检,PD,者纹状体,DA,含量低,耗竭递质,DA,、神经毒素,MPTP,选择性破坏黑质,DA,神经元可致,PD,DA,或受体、,胆碱受体阻断药可缓解,PD,的某些症状,支持“多巴胺学说”的事实依据：尸检PD者纹状体DA含量低,Arvid Carlsson,2000,年诺贝尔生理医学奖,(,瑞典,),Arvid Carlsson2000年诺贝尔生理医学,Arvid Carlsson,得,奖,原因,為左,旋,多巴的,临床应用奠下基础,时,至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一,最早,将,多巴胺,在腦中的分布加以定量,实验证明,以,reserpine,(,利血平）,耗竭脑,中多巴胺含量,帕金森氏病,的症狀，補充,L-DOPA,，即有所改善。,确,定,人体,多巴胺主要位,于,基底神經核,Arvid Carlsson得奖原因為左旋多巴的临床应用奠下,根据以上发病机制，提出,PD,治疗思路,增强中枢,DA,神经功能,阻断中枢胆碱受体,治疗帕金森病,根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗帕金森病,帕金森病,治疗药分类,拟多巴胺类药,：,1.,多巴胺的前体药：,左旋,多巴,2.左旋,多巴,的增效药：卡比,多巴,促进多巴胺的释放及激动多巴胺受体药,1,.,多巴胺受体激动药：溴隐亭,2,.,促多巴胺释放药：,金刚烷胺,中枢,抗胆碱药,苯海索（安坦）,、苯扎托品,帕金森病治疗药分类拟多巴胺类药：1.多巴胺的前体药：,左旋多巴（,levodopa,L-,多巴，,L-dopa),左旋多巴,多巴胺,（不良反应）,1%,透过血脑屏障,外周氨基酸脱羧酶,小肠载体吸收,左旋多巴,（,-,）,卡比多巴,MAO,COMT,代谢产物,左旋多巴（levodopa,2024/11/17,作用及应用,1,抗帕金森病,左旋多巴起效,必须进入脑内，在脑内转变,为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。,患者黑质,-,纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。,纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。,2023/9/13作用及应用,2024/11/17,外源性,L-,多巴治疗的机制,外周,L-,多巴,血脑屏障,纹状体突触前,DA,能神经末梢,AADC,DA,外周,AADC,95,DA,治疗作用,副作用,左旋芳香族氨基酸脱羧酶（,AADC),2023/9/13外源性L-多巴治疗的机制外周L-多巴血脑屏,2024/11/17,左旋多巴的抗帕金森病作用特点是,：,对轻症、较年轻患者疗效,重症及老弱患者,肌肉僵直、运动困难,肌肉震颤症状,;,作用较慢,:2,3,周改善，,1,6,月最大疗效，,对帕金森综合征有效。,对抗精神病药引起椎体外系症状无效。,（中枢,DA,受体被阻断，而非,DA,产生不足）,2023/9/13左旋多巴的抗帕金森病作用特点是：,2024/11/17,2,治疗肝昏迷,脑内转变,去甲肾上腺素,。恢复脑正常神经活动，昏迷转为苏醒。,但不能改善肝功能，作用只是暂时性的。,2023/9/13,【,不良反应,】,1,、,早期反应,（,1,）胃肠道反应：,外周,DA,胃肠道,中枢,DA,呕吐中枢,D2,厌食、,恶心、呕吐,（,2,）,心血管反应：,治疗初期，约,30%,患者出现轻度体位性低血压。此外，多巴胺对,受体有激动作用，可引起心动过速或心律失 常。,【不良反应】1、早期反应胃肠道中枢DA呕吐中枢D2厌食、（2,2024/11/17,长期治疗反应,精神症状,失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和精神错乱等（可能,DA,作用边缘叶），,需减量或停药。,长期用药不自主异常运动,运动障碍（亦称运动,过多症,）,：,持续服药,2,年以上,高龄：多种头面部不自主运动，年轻：出现,舞蹈样,异常运动。,“,开,关现象,”,：,多发生于初期疗效好,，持续服药,1,年以上,突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），,持续,10min,至数小时后又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦发生应减量或停用。脑内,DA,储存能力下降,2023/9/13长期治疗反应精神症状 失眠、焦虑、幻觉、,2024/11/17,药物相互作用,1,维生素,B,6,是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。,2,抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。,3.,利血平可耗竭黑质纹状体中的,DA,，降低左旋多巴的疗效。,2023/9/13药物相互作用,2024/11/17,疗效,应用,L-dopa,治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度,长期服药的效果有较大的个体差异。服药,6,年后，约半数病人失效，只有,25,患者仍可获得良好效果,据流行病学调查，与未服,L-dopa,的,PD,患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量,2023/9/13疗效应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效,2024/11/17,左旋多巴的增效药,卡比多巴,（,carbidopa,）*,是较强的,L-,芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障,合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓度。,辅助左旋多巴：提高的疗效，减轻其外周的副作用,2023/9/13左旋多巴的增效药,2024/11/17,卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按,1,：,10,的剂量合用（心宁美，,sinemet,）,苄丝肼（,benserazide,）,与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按,1,：,4,制成的复方制剂称,美多巴（,madopar,），,应用于临床。,2023/9/13卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴,2024/11/17,司立吉林,selegiline,选择性和不可逆性,MAO-B,（单胺氧化酶）抑制药。黑质纹状体内以,MAO-B,为主，主要代谢,DA,。,抑制黑质,-,纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。,合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的,“,开,-,关,”,现象。,2023/9/13司立吉林 selegiline选择性和不可,2024/11/17,溴隐亭,bromocriptine,多巴胺受体激动药,大剂量：,激动黑质纹状体通路的多巴胺受体，主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者。,不良反应较,L-dopa,和卡比多巴多见。,小剂量：,激动结节漏斗部的多巴胺受体，减少催乳素和生长激素释放。,临床治疗：回乳、催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。,2023/9/13溴隐亭bromocriptine多巴胺受,2024/11/17,金刚烷胺（,amantadine,）,促多巴胺释放药,抗流感病毒,抗帕金森病的作用：,左旋多巴,金刚烷胺,胆碱受体阻断药。,见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用,6,8,周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。,机制：,促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取；,直接激动多巴胺受体的作用,较弱的抗胆碱作用。,2023/9/13 金刚烷胺,2024/11/17,二、中枢,抗胆碱,药,在,L-dopa,问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗,PD,最有效的,，,目前抗胆碱药已经降为次要位置,阻断中枢,M,受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，疗效不如,L-dopa,抗胆碱药与,L-dopa,合用,，可使半数以上的患者得到进一步改善,适用范围,不能耐受,L-dopa,或禁用,L-dopa,患者；,轻症患者,抗胆碱药,对抗精神病药引起的,PD,也有效,2023/9/13二、中枢抗胆碱药在L-dopa问世前的一个,2024/11/17,苯海索,(,tribexyphenidyl),（安坦，,Artane,）,通过阻断胆碱受体而减弱黑质,-,纹状体通路中,ACh,的作用,抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓的患者疗效较差,轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用,偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。,禁用：青光眼和前列腺肥大病人,2023/9/13苯海索(tribexyphenidyl),2024/11/17,第二节,治疗,阿尔茨海默病,药,阿尔茨海默病（,Alzheimers disease,AD,）即,所谓的老年痴呆症。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。,临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。,病理学特征：脑萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。,AD,病人脑内胆碱能神经元、,ACh,合成以及,M,2,受体数量均减少，,M,1,受体与药物的亲和力降低。,2023/9/13第二节 治疗阿尔茨海默病药阿尔茨海默病（,2024/11/17,现在人们