YOUR TITLE GOES HERE,CLICK HERE TO ADD TEXT,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第四章 抗生素类药物的生产,第一节 抗生素类药物概述,第二节,-,内酰胺抗生素的生产,第三节 大环内酯类抗生素的生产,第四节 四环素类抗生素的生产,第五节 氨基糖苷类抗生素的生产,1,发酵滤液,BA萃取液,水萃取液,BA萃取液,脱色液,湿晶体,青霉素盐,15%硫酸调节pH2.02.2，加入3.54倍体积乙酸丁酯（BA），5左右逆流,萃取,加45倍体积的1.5%碳酸氢钠，调节pH6.87.2，5左右,反萃取,15%硫酸调节pH2.02.2，加入3.54倍体积乙酸丁酯（BA），5左右逆流,萃取,加入粉末活性炭，搅拌1520min，过滤,加入过量25%乙酸钾乙醇溶液，真空0.095Pa，4548 共沸结晶,真空0.095Pa，50下干燥,萃取,萃取,反萃取,脱色,结晶,干燥,青霉素提取工艺流程,2,第三节 大环内酯类抗生素的生产,一、大环内酯类抗生素特性和分类,二、红霉素的结构与性质,三、红霉素的生产工艺,3,红霉素(14),螺旋霉素(16),麦迪霉素(16),4,一、大环内酯类抗生素特性和分类,1、结构特性,以,一个大环内酯,（也称糖苷配基）为,母核,，通过,糖苷键,与13分子的糖相连,。,乙酰螺旋霉素,红霉素,克拉霉素,5,2、常用大环内酯类抗生素,红霉素、乙酰螺旋霉素,、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素,罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素,、罗他霉素,6,3、分类,（1）,多氧大环内酯抗生素,（2）,多烯大环内酯抗生素,（3）,蒽沙大环内酯抗生素,（环桥类抗生素）,7,（1）多氧大环内酯抗生素,结构特征,含有二甲氨基糖显,碱性,；,不含氨基糖的，显中性。,12元环,14元环,16元环,目前没有临床使用,红霉素克拉霉素竹桃霉素,吉他霉素螺旋霉素麦迪霉素,8,红霉素(14),螺旋霉素(16),麦迪霉素(16),9,（1）多氧大环内酯抗生素,作用机制,抑制细菌蛋白质合成,与核糖体的,50S,亚基结合，,抑制肽酰基转移酶转肽过程，,mRNA,的移位。,10,（1）多氧大环内酯抗生素,抗菌谱,较窄，与青霉素相似而略广,某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等,军团菌首选,支原体、衣原体、立克次体,厌氧菌,相似,G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等,G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等,G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌,螺旋体、放线菌,略广,11,（2）多烯大环内酯抗生素,结构特征,具有2628元大环内酯，含有47个共轭双键。如：,制霉菌素,。,作用机制,与,真菌细胞膜,的固醇类成分结合改变真菌细胞膜的通透性。对人有毒性，对细菌无效。,抗菌谱,真菌,12,（3）蒽沙大环内酯抗生素,结构特征,一个脂类分子及链桥经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不相邻位置相结联结的,环桥状,化合物。如,利福霉素,、多利霉素等。,作用机理,抑制了依赖DNA的RNA聚合酶，使此酶失去活性，从而影响了细菌的RNA合成，起到抑菌和杀菌作用。,抗菌谱,细菌，特别是结核杆菌。,13,二、红霉素的结构与性质,（一）,结构特点,（二）,理化性质,（三）,抗菌谱,14,（一）红霉素的结构特点,红色链丝菌,产生,红霉素,A,、,B,、,C,、,D,A,为抗菌活性主要成分，,B,、,C,及,D,抗菌活性弱且毒性大，被视为杂质，中国药典要求作限量检查。,A：C,12,=-OH C,3,=-OCH,3,B：C,12,=-H C,3,=-OCH,3,C：C,12,=-OH C,3,=-OH,D：C,12,=-H C,3,=-OH,15,（一）红霉素的结构特点,14,元大环内酯类（,红霉内酯,）,无双键,偶数碳上有六个甲基,9,位羰基,C3,、,C5,、,C6,、,C11,、,C12,共,5,个羟基,C3,与,红霉糖,相连,C5,与,去氧氨基己糖,（二甲氨基，碱性）,16,（二）红霉素理化性质,1、物理性质,溶解性,碱性化合物，易溶于有机溶剂（醇类、丙酮、氯仿、酯类），不甚溶于水；,与有机、无机酸类形成盐后，而易溶于水。,稳定性,枯燥状态稳定，常温1年效价不降低。,pH68水溶液稳定，范围以外不稳定。,17,（二）红霉素理化性质,2、化学特性,碱性：内酯环破裂,酸性：苷键水解,18,（二）红霉素理化性质,将,C-6,羟基和,C-9,羰基进行保护，得到一系列新的药物,易发生分子内的脱水环合,3、半合成衍生物,19,20,21,（三）红霉素的抗菌谱,较青霉素广；,对G+作用强：金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；,对局部G也较有效：脑膜炎双球菌、淋球菌等；,临床上常用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染等；,对支原体、衣原体、军团菌有效。,22,三、红霉素的生产工艺,（一）,孢子制备,（二）,种子制备,（三）,发酵生产,（四）,提取精制,23,（一）孢子制备,1、菌种,1952年，红霉素链霉菌（Streptomyces erythreus）放线菌,2、工艺要点,培养基（g/L）：淀粉10、硫酸铵3、玉米浆10、氯化钠3、碳酸钙2.5、琼脂22、pH7.07.2。,37，710d，避光培养（光会抑制孢子的形成）,白色或深米色孢子，无黑色，反面产生红色或棕红色色素。,24,（二）种子制备,1、种子罐,35,，,65h,；,2,、繁殖罐,28,35,，,40h,。,培养基：花生饼粉、蛋白胨、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等。,25,（三）发酵生产,1、培养基复合培养基,培养基：黄豆饼粉、玉米浆、淀粉、葡萄糖、碳酸钙、硫酸铵、磷酸二氢钾等。,（1）,碳源,：淀粉葡萄糖。控制：补料,（2）,氮源,：黄豆饼粉硫酸铵（玉米浆）。控制：调节C/N比,（3）,铁盐,：降低红霉素产量。控制：尽量少,（4）,前体,：丙酸（对菌丝体生长有抑制），控制：0.2%，连续或间隙添加。,26,2、发酵条件,（1）接种量：10%，,（2）温度：31，,（3）溶氧：通气量1:（0.81.2）,（4）补料,葡萄糖、有机氮源、前体（丙酸、丙醇等）放罐前24h停止补料。,pH 6.67.2,消泡剂天然油脂（如豆油、菜油等）,（5）发酵液黏度,减慢搅拌转速、降低罐温、增加有机氮补给、滴加氨水。,27,（四）提取精制,方法：,溶剂萃取法、离子交换法和大孔树脂吸附法。,1、溶剂萃取法,原理：,碱性时，碱性化合物溶于有机溶剂；,酸性时，成盐溶于水。,28,2、大孔树脂吸附法,大孔吸附树脂：CAD-40、SIP-1300串联吸附,29,思考题,大环内酯类抗生素,的结构、种类及特性。,红霉素的特性。,红霉素的,生产工艺及控制要点,。,30,制霉菌素,多烯类抗真菌药，具,广谱抗真菌作用,，对,念珠菌属,的抗菌活性高，新型隐球菌、曲菌、毛霉菌、小孢子菌、荚膜组织浆胞菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌通常对本品亦敏感。,口服治疗消化道念珠菌肠炎；局部应用治疗口腔念珠菌感染、皮肤粘膜念珠菌感染。阴道念珠菌病。,31,利福霉素（rifamycins）,由地中海链丝菌产生的一类抗生素，,1950,年发现。它具有,广谱抗菌作用,，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等,革兰氏阳性细菌,，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强。,32,