,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,可编辑,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,可编辑,*,有机磷酸酯类中毒及解救,有机磷酸酯类中毒及解救,理论部分,理论部分,有机磷酸酯类（,organophosphates,）,:,主要作为农业和环境卫生杀虫药，如敌百虫（,dipterex,美曲磷酯）、马拉硫磷（,malathion,）、乐果（,rogor,）、敌敌畏（,DDVP,）等，有些则作为战争毒气，如沙林（,sarin,）、梭曼（,soman,）和塔崩（,tabun,）等。本类药物临床治疗价值不大，主要为毒理学意义。属于难逆性抗,AChE,药。,有机磷酸酯类（organophosphates）:,分子结构,式中,R,和,R,多是烷基，如,CH,3,、,C,2,H,5,、,C,3,H,7,等；,Y,一般是氧或硫；,X,是烷氧基、烷硫基或卤素。,分子结构式中R和R多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等,乙酰胆碱（,ACh,）,:,为胆碱能神经递质，性质不稳定，极易被体内胆碱酯酶（,AChE,）水解。,乙酰胆碱受体：,毒蕈碱,(muscarine),型胆碱受体（,M,受体,）,烟碱型,(nicotine),胆碱受体（,N,受体,）,乙酰胆碱（ACh）:,中毒机制,有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键与,胆碱酯酶,酯解部位的丝氨酸上的羟基相结合后，生成难以水解的,磷酰化胆碱酯酶,，结果使,AChE,失去水解,ACh,的能力，导致,ACh,在体内堆积，引起一系列中毒症状。若不抢救及时，,AChE,可在几分钟或几小时内“老化”。,中毒机制,老化,可能是由于,磷酰化胆碱酯酶,的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用,AChE,复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的,AChE,出现，才可水解,ACh,。此过程可能需要几周时间。,老化,酯解部位,阴离子部位,AChE,异氟磷,磷酸化的,AChE,不能自动水解,解磷定与磷酸化的,AChE,复合物,解磷定,磷酸化解磷定,酯解部位阴离子部位AChE 异氟磷磷酸化的AChE解磷定与磷,中毒表现,(,一,),急性中毒,1.M,样症状,眼：瞳孔缩小、视力模糊、眼痛,腺体：流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓,呼吸系统：胸闷、气短、呼吸困难,泌尿系统：小便失禁,消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻,心血管系统：心率减慢、血压下降,中毒表现,2.N,样症状,激动骨骼肌,M,受体：肌肉震颤、抽搐、严重者肌肉无力甚至麻痹。,2.N样症状,3.,中枢症状,激动中枢的,N,受体,:,中毒早期以中枢兴奋为主，可有兴奋、不安，继而出现惊厥，后期转为抑制，出现意识模糊、共济失调、昏迷、并伴有谵妄。,严重中毒晚期，出现因呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，血管运动中枢抑制引起的循环衰竭，危及生命。,急性中毒死亡可发生在,5min,至,24h,内，取决于摄入体内的毒物种类、量、途径及其他因素。,3.中枢症状,(,二,),慢性中毒：,多发生于长期接触农药的人员，突出表现为血液,AChE,活性持续下降，而临床症状不明显。主要症状为神经衰弱综合症候群，头痛、头昏、视力模糊、思想不集中、记忆力减退、多汗、失眠、易倦、乏力等，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。,(二)慢性中毒：多发生于长期接触农药的人,中毒防治,1.,预防,2.,急性中毒的治疗,（,1,）迅速清除毒物以免继续吸收：（皮肤、经口）,（,2,）尽快使用解毒药物,M,受体阻断剂：阿托品,(,对抗毒蕈碱样作用）,胆碱酯酶复活药：解磷定,原则：早期、反复、足量、联合,敌百虫,不能用碱性溶液洗胃，因可变成毒性更强的敌敌畏；对硫磷忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。,迅速经肾排泄或在肝脏代谢，其,t,1/2,不到,1,小时,若中毒超过,36,小时，胆碱酯酶己“老化”，则无效或效差。,中毒防治,中毒防治敌百虫不能用碱性溶液洗胃，因可变成毒性更强的敌敌,胆碱受体阻断剂,-,阿托品（,atropine,）,治疗急性有机磷中毒的特异性、高效能解毒药物。,1.,对抗体内,M,样作用,减轻或消除,M,样症状,2.,对中枢,N,受体无明显作用，不能对抗中枢症状,胆碱受体阻断剂-阿托品（atropine）,THANK YOU,SUCCESS,2024/11/17,15,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/10/10,胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：,碘解磷定,氯解磷定,胆碱酯酶复活药,解毒机理,胆碱酯酶复活药均是吡啶甲醛肟的季铵盐，,其化学结构中的肟基具有较强的亲核性。,季铵盐在体液中离解度较高，形成带正电的阳离子，,通过静电引力与胆碱酯酶分子中的阴离子部位相结合，,结合后使肟基趋向于磷酸化胆碱酯酶的磷原子。,磷原子是亲电子性的，易与亲核性的肟基结合成复合物，后者继而裂解为肟,-,磷酸酯和游离的胆碱酯酶，,酶得以复活，磷酸化解磷定由尿排出。,解毒机理,酯解部位,阴离子部位,AChE,异氟磷,磷酸化的,AChE,不能自动水解,解磷定与磷酸化的,AChE,复合物,解磷定,磷酸化解磷定,酯解部位阴离子部位AChE 异氟磷磷酸化的AChE解磷定与磷,药理作用：,对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。不能直接对抗体内积聚的,ACh,的作用，对,M,样症状效果较差，故应与阿托品合用。,临床应用：,有机磷中毒解救，但有选择性，在马拉硫磷、对硫磷中毒解救时疗效好，在敌百虫、敌敌畏中毒时疗效稍差，对乐果中毒无效,。,药理作用：临床应用：,不良反应：,一般治疗量时，不良反应少见；但如果剂量超过,2g,或静脉注射速度过快，由于药物本身的神经肌肉阻断作用和抑制,AChE,的作用，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐和心率加快等症状；可引起口苦、咽痛和对注射部位的有刺激性。,不良反应：,实验部分,目的,:,观察有机磷酸酯类中毒的症状,理解解救药阿托品、碘解磷定的解救作用及机制,掌握家兔耳缘静脉注射的方法,原理：,阿托品,M,症状,碘解磷定,M,、,N,症状,(,尤其肌颤效果明显,),实验部分目的:原理：阿托品,实验动物：,家兔,（,2.53.0kg,）,实验器材：,实验药品：,10%,敌百虫、,0.05%,硫酸阿托品、,5%,解磷定,实验动物：实验器材：实验药品：,实验步骤：,抓取,称重,-,固定,（,观察家兔一般状态：瞳孔大小、唾液、呼吸、心率、大小便、肌张力、肌震颤等,）,2.,复制有机磷中毒模型,10%,敌百虫,1.5ml/kg(iv.),；观察到,M,症状、,N,症状出现即为模型建立,实验步骤：,家兔耳缘静脉注射,兔耳的外缘血管为静脉，中央的血管为动脉。注射前将动物放入兔体固定箱内，使兔头露于箱外，以防注射时挣扎。先除去注射部位的被毛，用左手食指和中指夹住耳缘静脉近心端，使其充血（亦可用动脉夹夹住），并用左手拇指和无名指固定兔耳。用右手持注射器将针头顺血管方向刺入静脉，刺入后再将左手食指和中指移至针头处，协同拇指将针头固定于静脉内，便可缓缓注射。如注射阻力过大或局部肿胀，说明针头未刺入血管，应拔出重新刺入。首次注射应从静脉的远心端开始，以便进行反复注射。,家兔耳缘静脉注射 兔耳的外缘血管为静脉，中央的血管为动,3.,解毒：,M,症状出现后，耳缘静脉注射,0.05%atropine 2ml/kg,后，观察家兔,M,症状的缓解情况；,待肌颤出现后立即耳缘静脉注射,5%PAM 2ml/kg,，并观察家兔,N,症状的缓解情况。,3.解毒：,结果,呼吸,心率,瞳孔大小,唾液,分泌,尿和粪便,肌张力,肌震颤,给药前,中毒,阿托品,碘解磷定,结果 呼吸心率瞳孔大小唾液尿和粪便 肌张力肌震颤 给药前中,注意事项：,1.,美曲磷脂属于剧毒杀虫剂，且可从皮肤吸收，,如与手接触后，应立即用清水冲洗。,2.,给家兔美曲磷脂后，,15min,仍未出现中毒症状，,可再追加,1/3,剂量的美曲磷脂溶液。,3.,给药剂量一定要准确。,注意事项：,THANK YOU,SUCCESS,2024/11/17,28,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/10/10,