,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ppt课件,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,化学原料药的变更,1,ppt课件,化学原料药的变更1ppt课件,主要内容,前言,变更分类及控制,变更的流程,原料药的变更研究,变更研究的资料,小结,2,ppt课件,主要内容 2ppt课件,一、前言,3,ppt课件,一、前言3ppt课件,指即将准备上市或已上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。,变更的定义,4,ppt课件,指即将准备上市或已上市的药品在生产、质量控制,5,ppt课件,5ppt课件,二、变更分类,6,ppt课件,二、变更分类6ppt课件,根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量,或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：,I,类：为次要变更,，对产品安全性、有效性和质量,可控性基本不产生影响或影响不大。,II,类：中度变更,，需要通过相应的研究工作证明变,更对产品安全性、有效性和质量可控制不产,生影响。,III,类：较大变更,，需要通过系列的研究工作证明对,产品安全性、有效性和质量可控性没有产生,负面影响。,7,ppt课件,根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量7ppt课,这类变更由企业自已控制,不需要经药品监督管理部门备案或批准,1,、文件的变更,2,、中间产品检验标准或方法的变更,3,、关键监控点的变更,4,、实验室样品常规处理方法的互换,5,、色谱柱允许使用范围内的互换,6,、试剂或培养基生产商的改变,7,、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）,8,、生产用容器规格的改变,9,、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等,I,类变更,8,ppt课件,这类变更由企业自已控制不需要经药品监督管理部门备案或批准1、,II,类变更,这类变更企业要根据,药品注册管理办法,和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。,如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等,9,ppt课件,II类变更 这类变更企业要根据药品注册管理办法,III,类变更,这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。,原料药或制剂的生产工艺发生重大变更,制剂处方、质量标准、药品有效期变更,直接接触药品的包装材料、许可范围内,的变更,(,如生产场地的变更,),新增药品规格等变更。,10,ppt课件,III类变更 这类变更必须按照法规要求报药品监督,重要！,变更,类变更,具体情况,符合前提条件,按,类变更进行研究,类,变更,变更前后产品等同,类变更,是,是,是,否,否,否,11,ppt课件,重要！变更类变更符合前提条件按类变更进行研究类变更变更,3,任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响：,变更控制的基本要求,变,更,分,类,变更的性质,变更的范围,对产品质量的影响程度,对产品验证状态潜在影响的程度,要求：判断变更所需的验证、额外的检,验以及稳定性考察应有科学依据。,依据,12,ppt课件,3任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在,4,申请部门提出变更申请,质量管理部门及受变更影响的部门评估、审核,质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工,受权人批准,各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务,质量管理部门负责监督实施情况,变更实施应有相应的完整记录,变更控制的基本要求,13,ppt课件,4申请部门提出变更申请质量管理部门及受变更影响的部门评估、,5,变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监,督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到,批准前。,6,变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修,订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。,7,实施变更前，要对相关人员进行培训。,8,质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。,变更控制的基本要求,14,ppt课件,5变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监变更控制的基本要,变更流程,三、,15,ppt课件,变更流程三、15ppt课件,（一）变更备案流程,1,、对药品质量无影响的,I,类变更,变更的发起人提出变更申请,经部门负责人批准后实施,完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价,提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案,质量管理部负责人进行备案 确认,注：,1,、此变更不需要受权人批准。,2,、变更备案表（,1,）,16,ppt课件,（一）变更备案流程变更的发起人提出变更申请 经部门负责人批准,2,II,、,III,类变更,取得药品监督管理部门的备案件或批件后,经受权人批准后实施变更,记录相关信息后报质量管理部备案,附：变更备案表（,2,）,17,ppt课件,2II、III类变更 取得药品监督管理部门的备案件或批件后,（二）变更批准流程,向药品监督管理部门,备案或由药品监督管,理部门批准。,由质量受权人批准,对药品质量有影响的,类变更,II,、,III,类变更,不需要药品监督管,理部门备案或批准,18,ppt课件,（二）变更批准流程向药品监督管理部门 由质量受权人批准,四、原料药的变更研究,19,ppt课件,四、原料药的变更研究19ppt课件,原料药生产工艺变更研究的研究内容（一）,（,1,）明确原料药的关键质量属性,（,2,）质量风险分析：根据变更程度的大小及变更对原料药,CQAs,的,影响进行风险分析，明确风险控制策略和需进行的相关研究内容；,（,3,）如变更涉及起始原料，应认证起始原料选择的合理性；,（,4,）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整；,（,5,）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起的风险的有效控制。,20,ppt课件,原料药生产工艺变更研究的研究内容（一）20ppt课件,原料药生产工艺变更研究的研究内容（二）,（,6,）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认,（,7,）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、,CQAs,的变化（杂质谱、晶型、粒度、粉粒学等方面的变化）；,（,8,）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整；,（,9,）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。,21,ppt课件,原料药生产工艺变更研究的研究内容（二）21ppt课件,目前申报量比较大的重要变更,：,变更整个工艺路线,缩短合成路线,变更反应条件和参数，变更某步或几步反应,以上几类变更均属,类变更,22,ppt课件,目前申报量比较大的重要变更：以上几类变更均属类变更22pp,动植物提取,化学合成,微生物发酵,化学合成,重要变更之一,变更整个工艺路线,23,ppt课件,动植物提取化学合成微生物发酵化学合成重要变更之一 变更整,工艺路线,A,工艺路线,B,原工艺路线,变更后工艺路线,24,ppt课件,工艺路线A工艺路线B原工艺路线变更后工艺路线24ppt课件,风险分析：,该类变更的风险较高；,工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可比性。,研究要求：,基本等同于新申请；,研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”进行,25,ppt课件,风险分析：研究要求：25ppt课件,重要变更之二,缩短工艺路线（不批准率最高,）,将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产,购买其他公司按化工产品生产的中间体,原工艺：,变更工艺：以,E,或,F,为起始原料经,12,步反应生成,API,26,ppt课件,重要变更之二缩短工艺路线（不批准率最高）原工艺：变更工艺,风险分析：,变更的风险较高,变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能对最终产品的,CQAs,产生直接影响；,由起始原料中引入杂质的风险大大增加；,难以了解终产品中的杂质形成，去向和去除，给杂质谱分析带来困难；,难以进行遗传毒性杂质的研究和控制,需要重点讨论起始原料选择的合理性,27,ppt课件,风险分析：需要重点讨论起始原料选择的合理性27ppt课件,原料药的关键质量属性（,CQAs,）,原料药的关键质量属性通常包括哪些影响鉴别、纯度、生物活性、和稳定性的属性或特征。,当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键质量属性。,常被指定的,CQAs,手性纯度,各特定杂质和非特定杂质,晶型、粒度,28,ppt课件,原料药的关键质量属性（CQAs）28ppt课件,确定原料药关键质量属性的意义：,对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义；,可以针对性的进行物料控制，制定控制策略,明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）,29,ppt课件,确定原料药关键质量属性的意义：29ppt课件,（终产品中的杂质）,9,10,11,13,12,倍他米松,30,ppt课件,（终产品中的杂质）910111312倍他米松30ppt课件,起始原料,用于生产某种,API,并成为该,API,结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或,API,，,API,起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质。,31,ppt课件,起始原料31ppt课件,起始原料选择的基本原则,通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小。,生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机会由精制操作过程中被除去。,工艺路线越短，由起始物料中引入的杂质风险越高。,从起始物料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于原料药的生产工艺。,32,ppt课件,起始原料选择的基本原则32ppt课件,申报单位应对起始原料的合理性进行论证,1,、分析方法检测起始原料中杂质能力,2,、在后续工艺步骤中，杂质衍生物的去向和清除,3,、每个其实原来的拟定质量标准将如何有助于控制策略,合理确定起始原料的质控限度（起始物料的质控标准合理即可）,一,二,三,起始原料的具体要求（对于变更后工艺路线过短或起始原料结构复杂）,1,、原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商,2,、严格的供应商审计,3,、应提供起始原料的生产工艺，根据工艺进行杂质分析，是否会影响后续反应及终产品。,4,、制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作，有目的的控制起始物料的相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度。,起始物料的具体要求,33,ppt课件,申报单位应对起始原料的合理性进行论证1、分析方法检测起始原料,重要变更之三,变更反应条件和反应参数、变更某一步或几步反应,因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行相应的改变，反应条件和反应参数需进行相应的调整。,因革除毒性溶剂、试剂、遗传性杂质等导致的生产工艺中的某一步或几步反应发生变更。,34,ppt课件,重要变更之三变更反应条件和反应参数、变更某一步或几步反应,例：立体选择性反应设备更换，,100,升变为,500,升，低温反应（,-78,），搅拌速度，搅拌方式等的变化会否引起光学纯度的变化,风险分析,变更的风险较高,可能会对原料药的关键质量属性产生重要影响,需重点研究和验证变更后的关键工艺参数是否需要进行调整，中间体质控项目是否需要调整,35,ppt课件,例：立体选择性反应设备更换，100升变为500升，低温反应（,关键工艺参数,定义：一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响应加 以检测和控制,界定,1,、通过质量风险分析进行界定，有较高风险水 平的工艺参数为,CPPs,2,、对,API,的,CQAs,产生重要影响，且有较大控制难度的参数