单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,南方医科大学肾脏病研究所,南方医院肾内科,CKD,患者心血管疾病的防治,进展与问题,侯凡凡,CVD,仍然是,CKD,的主要死亡原因,美国,CKD,患者,CVD,的发生率,CAD(,临床,),LVH(,超声,),CHF(,临床,),一般人群,813,（,5564,岁）,20,36,（,5564,）,CKD,伴,GFR,降低,NA,2550,NA,CKD,、,血透,40,75,40,CKD,、,腹透,40,75,40,Sarnak,MJ,，,AJKD 2003,；,41,：,S11,中国部分地区,CKD,患者,CVD,的患病率,冠状动脉病,（临床诊断）,左室肥厚,（超声诊断）,充血性心衰,(,临床诊断,),脑卒,中,（临床诊断）,CKD*,16.5,58.5,27.7,5.6,一般人群*,0.01,0.07,NA,NA,0.06,0.25,*,1,239,例,GFR,降低的,CKD,患者,*,Sino-MONICA,调查,侯凡凡等，中华医学杂志,2005,；,85,：,458,CVD,仍然是影响透析病人生存率的主要因素,以年龄、性别、种族、冠心病、充血性心衰、其他心血管病、糖尿病、肺病、吸烟、癌症、,HIV,、感染、胃肠道出血等矫正,GoodRin,DA,et al.AJKD 2004;44:16,不同地区血透病人的死亡率,地区,HD,病人的年死亡率（,%,）,未矫正,矫正,美国,22,5.34,3.78,欧洲,16,3.12,2.84,日本,7,1.00,1.00,中国,7,1.00,1.00,死亡危险性,南方医院资料,CVD,影响中国,CKD,患者的预后,CVD,死亡率占透析病人总死亡率的,44.2,（上海地区）,51.0,（全国）,ESRD,主要死亡原因：,CVD 31%,，中风,20.3%,；感染,19.9%,；其他,28.8%,（,27,个省登记资料）,中国血液净化,2010,；,9,：,47,中华肾脏病杂志,2001,；,17,：,77,透析病人的心血管疾病谱的变化,以往认为冠状动脉病是,CV,死亡的主要原因,近期引起重视的两种心脏问题,:,心脏骤停引起的猝死,心肌病（心肌纤维化和微血管病）,Remppis,A,et al.,Semin,Dial 2008;21:319,2,型糖尿病血透病人,CV,死亡的原因,Wanner,C,et al.NEJM 2005;353:238,非糖尿病血透病人死亡的原因,南方医院资料,心血管疾病,31.3%,卒中,18.7%,感染,18.7%,肝功能衰竭,6.3%,猝死,25%,透析病人猝死的特点,发生率较一般人群高,100,倍,通常不伴有临床表现和冠状动脉病（一般人群的猝死,60%,由于冠心病）,经常发生于夜间或清晨,Herzog CA et al.Kidney,Int,Suppl,2003;S 197,透析病人心肌病的特点,在肾功能减退早期发生,表现为心室肥厚、明显的间质纤维化、微血管病伴小动脉内壁增厚、毛细血管减少,心肌纤维化（导致心律失常）和舒张功能障碍（心室顺应性降低）是心脏性死亡的主要原因,Gross ML,et al.,Semin,Dial 2008;21:308,透析病人,CVD,干预的新靶点,限盐和拮抗心脏张力激素,摄盐量过多增加高血压的发生率和严重程度,盐通过非血压依赖的机制导致靶器官损伤,高盐摄入导致心脏张力激素,哇巴因、海蟾蜍毒素（,Na,+,K,+,ATP,酶抑制剂）水平增高，后者是尿毒症心肌病的致病因子,Schoner,W,et al.NDT 2008;23:2723,Fedorova,LV,et al.AJPRP 2009;296:F922,不同国家人群摄盐量有所不同,根据尿钠排泄量统计钠摄入量,英国,170mmol/d,（约,9.9g,NaCl/d,）,芬兰 男,205mmol/d,，女,154mmol/d,荷兰,10,岁以内儿童,65101mmol/d,中国 北方人群：,200mmol/d,（约,12g,NaCl/d,）,广州：,150mmol/d,（约,9g,NaCl/d,）,湖南：,200mmol/d,（约,12g,NaCl/d,）,限制盐摄入的标准,高血压患者推荐盐摄入量为,6g,氯化钠,/,天（约为,100mmol,钠）,2007 ESH/ESC,高血压指南,2006 AHA,：预防和治疗高血压的饮食管理,2002,美国高血压教育计划,盐敏感人群,(CKD,、肥胖、代谢综合征等,),在,RASI,基础上限钠至,5085mmol/d,进一步减少蛋白尿,30%,盐对,ESRD,和透析病人的作用,法国,de Rein,Artificiel,in,Tassin,中心的经验：限盐和长时间透析（,24h/w,），使高血压发生率减少至,2%,（未用降压药），,20,年存活率,43%,（,n=445,）,土耳其一家中心用,HD+HF,（,3/,周，,45h/,次）严格控制容量（平均,Kt/V 1.3,），同时限制盐摄入（,70mmol/d,）。,218,例中仅,9,例需用降压药，死亡率,2/1000,病人年,Ozkahya,M,et al.NDT 2006;21:3506,Charra,B,et al.Kidney,Int,1992;41:1286,限盐和充分透析减少高血压，提高生存率,干预内源性强心苷为治疗高血压开辟了新途径,哇巴因类似物,rostafuroxin,有效降低盐敏感高血压大鼠的血压，在人类高血压的前期研究中获得同样效果,海蟾蜍毒素拮抗剂,resibufagenin,证实能有效降低实验动物的高血压,Vu H,et al.Exp,Biol,Med 2006;231:215,醛固酮拮抗剂的作用,高盐摄入增加醛固酮升高血压的作用，在盐正平衡状态下，醛固酮增加心肌纤维化,醛固酮增加人内皮细胞的僵硬度,安体舒通有效降低无尿透析病人的血压而不明显增加高钾血症,Gross E,et al.AJKD 2005;46:94,Saudan,P,et al.NDT 2003;18:2359,Hussain,S,et al.NDT 2003;18:2364,CKD,交感活性过度增加,CKD,自主神经过度活化，儿茶酚胺生成增加,肾脏生成的一种肾酶（,renalase,）调节循环儿茶酚胺水平，缺乏时儿茶酚胺半衰期延长,吞噬细胞产生儿茶酚胺，后者放大炎症反应,CKD,时交感活化和肾脏儿茶酚胺增加可能参与微炎症反应,Flierl,MA,et al.Nature 2007;449:721,Himmelfarb,J,et al.KI 2002;62:1524,Li G,et al.Circulation 2008;117:1277,-,阻滞剂拮剔交感过度活化,动物实验显示,-,阻滞剂减轻肾衰大鼠心肌毛细血管丢失,新一代,-,阻滞剂（卡维地洛、,nevibolol,）改善心功能，且对代谢的不良作用较少,Amann,K,et al.,Virchows,Arch 2006;449:2071,Bakris,GL,et al.KI 2006;70:1905,CKD,时的钙磷代谢紊乱,肾功能减退,血磷,阴离子与钙形成复合物,低钙血症,1,25,（,OH,）,2,D,3,PTH,甲状旁腺增生,钙不能沉积于骨骼,（低转换骨病）,高磷血症,高钙血症,含钙磷结合剂,活性维生素,D,CaP,CaSR,心血管钙化,CKD,磷和维生素,D,代谢紊乱,血清磷水平预示,CKD,和非,CKD,心脏病患者的,CV,死亡风险,磷影响,CVD,的机制尚未阐明，可能涉及磷对活性维生素,D,、细胞钙调控、,FGF23,和,Klotho,的相互作用,Tonelli,M,et al.Circulation 2009;120:1784,Gutierrez OM,et al.NEJM 2008;359:584,高磷血症的处理：限制磷的摄入,K/DOQI,建议,CKD 5,期伴高磷血症者每日磷摄入量为,800,1000mg,蛋白质摄入量严格控制在,1.2g/Kg/d,（含磷,1000,1400mg,，,40,病人磷摄入量,1000mg/d,）,减少含磷高的食物摄入，磷,/,蛋白质比值应为,12,16mg,磷,/g,蛋白质,磷结合剂含钙磷结合剂,限制饮食仍不能控制血磷水平时应用磷结合剂,含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙）结合磷需要,pH5.0,醋酸钙是目前常用的含钙磷结合剂，其溶解度比碳酸钙大,1000,倍，与磷的结合力强（醋酸钙每吸收,1mEq,钙结合,6.8mg,磷，碳酸钙结合,2.5mg,磷）,磷结合剂含钙磷结合剂,服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应,1500mg,（醋酸钙含元素钙,25,，碳酸钙含,40,）,iPTH,150pg/ml,时停用（防止发生无动力骨病）；血管钙化者禁用,血磷过高者不宜使用（防止,CaP,过高）,不含钙的磷结合剂,碳酸镧降低血磷，但高钙血症的发生率明显低于碳酸钙,盐酸多聚丙稀酰胺,Renagel,(,Sevelamer,),不含钙、铝，,CARE,研究提示，,renagel,控制血磷和,CaP,不及醋酸钙，但高钙血症发生率低于醋酸钙。,Renagel,增加净酸负荷,NDT,，,2004,（,S1,）：,S19,AJKD 2008;51:952,Renagel,对血透患者,CVD,的作用,随机对照研究：,129,例新开始血透的患者，随机分为,renagel,和含钙磷结合剂治疗组。结果：基线已有冠状动脉钙化者钙化指数都进行性升高，但,renagel,组升高更快,DCOR,研究：,2100,例血透患者，比较,renagel,和含钙磷结合剂对预后的影响，观察,3,年。结果：两组总死亡率无显著差异，,65,岁以上亚组用,renagel,治疗者死亡率降低,9,，住院率降低,3,Kidney,Int,2005;68:1815,Clin,J Am Soc,Nephrol,2006;1:704,透析时间是磷清除的主要因素,法国,Tassin,中心报告，血透,5,6h/,次，,3,次,/,周，高磷血症为,18,，,7,8h/,次，,3,次,/,周，高磷血症为,10,每日透析,3h,亦可提高磷清除，甚至可停用磷结合剂,每日夜间透析（,8h,）磷清除是常规血透的,2,倍,ADVANCE,研究,钙模拟剂对冠状动脉钙化的作用,伴有继发性甲旁亢的血透病人，,iPTH,300pg/ml,，,Ca8.4mg/dl,，,CAC,积分,30,随机分成两组：标准治疗组（,n=165,，灵活剂量的活性维生素,D,治疗）；西那卡塞,+,标准治疗（,n=165,）,观察,1,年,主要终点：冠状动脉钙化变化的百分比,ADVANCE,研究,西那卡塞对各项主要参数的影响,ADVANCE,研究,-CAC,积分（以基线磷水平进行纠正）,0 10%20%30%40%,Volume,Agatston,42%,26%,31%,24%,P=0.07,P=0.031,Cinacalcet,Vit,D,ADVANCE,研究,治疗差异的中位数,Favors,Cinacalcet Group,Favors,Control Group,Agatston Score,Volume Score,Mitral Valve,Aortic Valve,Thoracic Valve,Total Coronary Artery,Stratum-adjusted Median Treatment Difference 95%CI,（,%Calcification Change,）,ADVANCE,研究：结论,第一个评价西那卡塞对血管钙化进展作用的,RCT,研究,西那卡塞治疗有明显的减少血管钙化进展的趋势，尽管主要终点未达到统计学显著差异,两组的不良反应相仿,结果提示包括西那卡塞在内的治疗方案有利于减少心血管钙化的进展,针对维生素,D,的干预,是否使,25,羟,-,维生素,D,水平