单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,苯海拉明,Diphenhydramine,1,苯海拉明1,组胺,外周系统,外周系统中的组胺主要储存于肥大细胞,抗体抗原反应引起肥大细胞细胞膜通透性改变,组胺释放与受体结合产生生理病理效应,免疫反应，炎症，气管平滑肌，胃酸分泌,2,组胺 外周系统2,组胺,生理病理效应,收缩支气管和胃肠道平滑肌,松弛小血管平滑肌,增加毛细血管通透性,刺激胃酸分泌,减慢房室传导，增加心肌收缩力,3,组胺 生理病理效应3,组胺,免疫调节,组胺,诱导,Th1,细胞增殖,INF-,诱导炎症前细胞因子释放,诱导巨噬细胞溶酶体酶释放,影响粒细胞及成纤维细胞活性,4,组胺 免疫调节组胺诱导Th1细胞增殖 INF-诱,组胺,神经通路,乳头状核细胞体神经元,沿下丘脑轴,皮层额面，颞面及其他大脑区域,通过,H1,受体调节包括睡眠，能量，识别及记忆，抗惊厥等,5,组胺 神经通路乳头状核细胞体神经元沿下丘脑轴皮层额面，颞面及,中枢神经系统神经元,胃黏膜壁细胞,肥大细胞,嗜碱粒细胞,体内组胺来源,6,中枢神经系统神经元体内组胺来源6,组胺受体,H1,，,H2,，,H3,，,H4,四型受体,H1,，,H2,亚型分布较广泛,7,次螺旋跨膜结构，,G,蛋白偶联受体,7,组胺受体7,H1,受体拮抗剂,治疗过敏反应,减轻红斑，风团，瘙痒及流涕,过敏性休克辅助治疗（不能代替肾上腺素）,中枢作用,治疗失眠,镇静止痛,晕动病,8,H1受体拮抗剂治疗过敏反应减轻红斑，风团，瘙痒及流涕过敏性休,苯海拉明,H1,受体拮抗剂,抗胆碱,各种过敏,晕动病,镇静 术前催眠,局部麻醉,帕金森病 锥体外系反应,9,苯海拉明H1受体拮抗剂各种过敏晕动病镇静 术前催眠局部麻醉帕,盐酸苯海拉明,Diphenhydramine Hydrochloride,10,盐酸苯海拉明10,副作用,常见的副作用,：,嗜睡、口乾、头晕、镇静、鼻腔粘膜乾燥,。,其它可能副作用,：,恶心、呕吐、食欲不振、便秘、头痛、肌肉无力、兴奋（儿童）、神经紧张、视觉模糊等。,较严重的副作用,：,幻觉、失眠、皮肤起红疹或有青紫色瘀伤、呼吸困难、精神恍惚或沮丧、突然发烧、眼睛及皮肤发黄、发冷或喉咙痛、极端疲倦、精神极度兴奋等。,11,副作用常见的副作用：11,注意事项,禁忌症：对,Diphenhydramine,药物或其赋形剂成分过敏者。急性哮喘病患丶新生儿或早产儿丶以及哺乳妇女等不该使用此药。,嗜睡：,Diphenhydramine,会造成极大的嗜睡，除非已经适应了药物的作用，当开车或操作危险机械时，应该格外小心谨慎。酒精会增加此药的嗜睡作用，应当避免或限制饮酒。,皮试：,在做皮肤过敏反应测试之前，应该先通知医师有服用此药。因为,Diphenhydramine,的抗过敏作用，可能会干扰皮肤过敏的测试结果。,12,注意事项禁忌症：对Diphenhydramine药物或其赋形,注意事项,光敏性：,Diphenhydramine,会增加皮肤对阳光的敏感性，如果在阳光下曝晒太久，有可能会导致皮肤过敏或灼伤，应该尽量避免阳光直接曝晒，并穿着长袖衣物，以保护皮肤。,小孩及老年人,：,对此药较,为,敏感，可能会引起噩梦丶不正常的兴奋，及情绪不安等等。老年人较易引起虚幻丶排尿困难丶头晕丶口舌乾燥丶低血压等等。,其他：,服药期间有便秘发生的话，就应该多食用蔬菜或水果等帮助消化的食物，并且在许可下，多做运动或多饮用水分。服用此药後也许会产生口渴，但是只要含一块冰块或糖果的话，应该可以减少此一副作用。,13,注意事项光敏性：Diphenhydramine会增加皮肤对阳,过量中毒,14,过量中毒14,怀孕及哺乳,美国药管局,(FDA),将此药归类为怀孕类别,B,级,。,少量的药物会经由母乳到达婴儿体内，可能会造成新生儿过度的兴奋、紧张不安及睡眠不正常，同时，此药可能会降低母乳的产生。因此，喂奶的母亲应该使用其它的乳制品，以取代母乳。,15,怀孕及哺乳美国药管局(FDA)将此药归类为怀孕类别B级。15,药物改进,与具有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物结合成盐，如,8-,氯苯碱（,Chlorotheophylline,）,茶苯海明（又名晕海宁，乘晕宁，,Dimenhydrinate,）,16,药物改进与具有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物结合成盐，如8-氯苯碱,药物相互作用,盐酸苯海拉明片可短暂影响巴比妥类药和磺胺醋酰钠等的吸收。,和对氨基水杨酸钠同用可降低后者血药浓度。,可增强中枢神经抑制药的作用。,17,药物相互作用盐酸苯海拉明片可短暂影响巴比妥类药和磺胺醋酰钠等,Predicted ADMET features of diphenhydramine,18,Predicted ADMET features of di,P,糖蛋白对苯海拉明的影响,：,P,糖蛋白存在于小肠、大肠、胆小管、近曲小管、中枢神经系统内皮细胞、胎盘和肾上腺细胞中。,P,糖蛋白具有外排泵作用，对于药物的分布和排泄有重要影响。,苯海拉明是,P,糖蛋白和,CYP3A4,的底物。,葡萄柚汁会改变小肠上皮细胞上,P,糖蛋白和,CYP3A4,的行为，导致外排泵作用增强，代谢作用减弱。,BBB,上的,P,糖蛋白决定了药物是否能进入中枢神经系统以及进入的量。,二代组胺受体抑制剂是,P,糖蛋白底物。,19,P糖蛋白对苯海拉明的影响：19,Metabolism of diphenhydramine:Hepatic and Renal,20,Metabolism of diphenhydramine:,CYP450,CYP450,CYP450,COX-1,苯海拉明口服后经胃肠吸收，,23,小时血药浓度达最高峰，维持,46,小时。蛋白结合率,9899%,，,t,1/2,个体差异较大。,极少部分以原形药物的形式从尿液中排出。绝大多数以代谢产物的形式通过尿液排出。,24,小时几乎完全消除。,21,CYP450CYP450CYP450COX-1苯海拉明口服后,代谢酶导致的药物相互作用：,苯海拉明通过,CYP2D6,代谢且是,CYP2D6,的弱效抑制剂，因此与,CYP2D6,底物同服会造成相应药物的药效增加。,受体阻断剂：噻吗洛尔、卡维地洛,抗抑郁药：氯丙咪嗪、帕罗西汀,抗精神病药：硫利达嗪,其他：可待因、右美沙芬、地西泮、美西律、昂丹司琼、文拉法辛等,同样，同时服用,CYP2D6,抑制剂会导致苯海拉明血药浓度,AUC,的增加。,强效抑制剂：导致血药浓度,AUC,增加,5,倍以上或清除率减少,80%,以上,氟西汀,帕罗西汀,奎尼丁,弱效抑制剂：导致血药浓度,AUC,增加,1.252,倍或清除率减少,20%50%,胺碘酮,西咪替丁,22,代谢酶导致的药物相互作用：22,Synthesis of Diphenhydramine Hydrochloride,Rieveschl,1974,From Analytical Profiles of Drug Substances vol.3,Synthesis of Diphenhydramine Hydrochloride,Rieveschl,1974,23,Synthesis of Diphenhydramine H,Rearrangement of Quaternary Ammonium,From Analytical Profiles of Drug Substances vol.3,24,Rearrangement of Quaternary Am,Decarboxylation Reaction,From Analytical Profiles of Drug Substances vol.3,25,Decarboxylation ReactionFrom A,合成条件的优化,温度,26,合成条件的优化温度26,合成条件的优化,溶剂配比,27,合成条件的优化溶剂配比27,合成条件的优化,反应后处理,28,合成条件的优化反应后处理28,组胺,l,替换,H1,受体拮抗剂：将组胺中的咪唑环替换成了不同的芳环,叔胺,29,组胺l替换H1受体拮抗剂：将组胺中的咪唑环替换成了不同的芳环,组胺,l,替换,氨烷基醚类：将组胺中的咪唑环替换成,Ar2CHO,Ar,2,CHO,叔胺,30,组胺l替换氨烷基醚类：将组胺中的咪唑环替换成Ar2CHOAr,苯海拉明有嗜睡性、中枢抑制作用，可以对其进行改造,无嗜睡作用的抗,H1,受体特点：,极性大,脂溶性小,不易透过血脑屏障,对受体的选择性强,现有的研究认为，拮抗剂与,H 1,受体结合时能够与靶点口袋内部,Asp107,中的碳酸根发生电性的相互吸引，并和,Lys191,形成氢键，另外还能跟,Phe432,、,Phe435,和,Trp158,之间形成相互作用,苯海拉明改造,31,苯海拉明有嗜睡性、中枢抑制作用，可以对其进行改造苯海拉明改造,组胺与组胺,H1,受体的结合方式,中间的是组胺,可见，组胺相对组胺受体，非常小,32,组胺与组胺H1受体的结合方式中间的是组胺32,33,33,H1,受体拮抗剂分子均与,H1,受体蛋白模型具有较高的结合趋势。能够形成有效的,氢键,以及,p,、,相互作用,，从而实现与组胺之间的竞争。,H1,受体拮抗剂的作用,34,H1受体拮抗剂分子均与H1受体蛋白模型具有较高的结合趋势。能,35,35,36,36,组胺与两类,H1,受体拮抗剂，由于其分子性质的差异，在与受体相互结合时产生的相互作用不尽相同。组胺的分子较小，极性较大，因此在与,H1,受体结合时，构型较多，相互作用以氢键为主。第一类拮抗剂,（苯海拉明）,由于分子极性相对较小，难以形成有效的氢键，但有电性的偶极相互作用存在，配体与受体直接的结合作用以,p,、,作用为主。而第二类拮抗剂由于分子极性较强，在与受体结合时，不但存在,p,、,作用，存在着有效的氢键作用。,H1,受体结合位点口袋中的,Lys191,易与各类拮抗剂分子形成,p,相互作用，而,Tyr431,中的酚羟基则易与无嗜睡作用的,H1,受体拮抗剂分子形成氢键。这些结合位点的发现将会有助于人们揭示过敏现象的本质，并寻找疗效更好、副作用更小的抗过敏药物。,相互作用结论,37,组胺与两类H1受体拮抗剂，由于其分子性质的差异，在与受体相互,对于,1,2,4-,三唑并喹唑啉酮类,H1,受体拮抗剂，生物活性随喹唑啉环上,C-1,位取代基,R,的不同而发生改变。,甲基,乙基,氢原子,正丙基,氯甲基,猜想对于苯海拉明，倘若进行结构修饰，可以参考同属于,H1,受体拮抗剂,1,2,4-,三唑并喹唑啉酮类,H1,受体拮抗剂的特点。,猜想,38,对于1,2,4-三唑并喹唑啉酮类H1受体拮抗剂，生物活性,局麻作用：局麻药普鲁卡因的乙基胺结构与苯海拉明的乙基胺结构相同,生物电子等排的类型也相似，故它们有相似的局麻作用,而离子型的苯海拉明带有正电荷的胺基能与膜内侧,Na,+,通道闸门边磷脂分子中带负电荷的磷酸基联成横桥结合,Na,+,通道结构发生改变,使,Na,+,通道失活,闸门关闭,其他方面的构效关系,39,局麻作用：局麻药普鲁卡因的乙基胺结构与苯海拉明的乙基胺结构相,